伊贝沙坦的新合成方法技术

本发明专利技术提供通过Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应制备伊贝沙坦的方法和用于该方法的新型中间体２－丁基－３－（４’－溴代苄基）－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮。该新方法包括使这种中间体与被保护的咪唑苯基硼酸反应的步骤。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及伊贝沙坦(irbesartan)的新合成方法。 相关申请本专利技术要求2003年1月16提交的美国临时专利申请第60/440,997的优先权。
技术介绍
伊贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂(阻断剂)。 血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要参与物质，对血压有重要影响。伊贝沙坦的结构已知为下式(I) 伊贝沙坦的合成特别地在美国专利第5,270,317号和第5,559,233号中有述；两篇专利的全文都被引入本文作为参考。在文献所述的合成方法中，倒数第二个反应步骤(不包括后处理和纯化)包括使联苯环上的氰基与叠氮化物如三丁基叠氮化锡反应。需要的反应时间可长达210小时，例如参见’317专利。 美国专利5,629,331也公开了伊贝沙坦的合成，使用偶极非质子溶剂从前体2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮与叠氮化钠合成。如′331专利中公开的，在使用叠氮化物时有安全风险(第4栏，第39行)。另外，偶极非质子溶剂(如甲基吡咯烷酮)具有相对高的沸点，难以除去。 需要改进伊贝沙坦的合成方法。 专利技术概述 一方面，本专利技术涉及制备2-丁基-3-甲基]-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的方法，其包括在第一溶剂，特别是四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷、第二溶剂，特别是水，特别是与碱结合的水、和催化剂的存在下使2-丁基-3-(4′-溴苯基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮(IRB-05)与2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)反应的步骤，催化剂具体包括钯络合物如Pd(O(O)CCH 3)2、和膦，具体为三芳基膦如三苯膦(PPh3)。 另一方面，本专利技术涉及制备3-(卤代芳基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮化合物，具体为3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮的方法，其包括在相转移催化剂(如硫酸四丁铵)的存在下，使1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮的酸加成盐具体为盐酸盐与卤代芳基化合物具体为溴代苄基卤化物(如4-溴代苄基)在包括第一溶剂具体为芳香烃和第二溶剂具体为含碱的盐水的溶剂系统中反应的步骤。 另一方面，本专利技术涉及化合物2-丁基-3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮，特别是当根据前述方法制备时。 在另一方面，本专利技术涉及制备5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑化合物的方法，其包括在碱具体为三乙胺的存在下、在溶剂具体为四氢呋喃中使5苯基-1H-四唑与三苯基氯甲烷(三苯甲基氯)反应的步骤。 另一方面，本专利技术涉及制备2-(四唑-5-基)苯基硼酸的方法，其包括在溶剂具体为四氢呋喃中、在碱具体为正丁基锂的存在下、使5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑与硼酸酯具体为硼酸三烷基酯(如硼酸三异丙酯)反应的步骤。 另一方面，本专利技术涉及制备伊贝沙坦的方法，其包括在具有第一溶剂、具体为THF或二甲氧基乙烷或其混合物，和第二溶剂具体为水的两相溶剂系统中，在催化剂具体为钯络合物或镍络合物的存在下，使2-丁基-3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮与2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应的步骤。 在另外的方面，本专利技术涉及制备伊贝沙坦的方法，其包括在具有第一溶剂具体为甲苯和第二溶剂具体为水或盐水的两相溶剂系统中，在碱具体为KOH或NaOH的存在下，使2-丁基-1，3-二氮杂螺-壬-1-烯-4-酮的酸加成盐，具体为盐酸盐，与卤代芳基化合物具体为4-溴代苄基溴反应的步骤。 专利技术详述 本专利技术提供伊贝沙坦及其类似物的新的合成方法，其包括使2-(5-四唑基)苯基硼酸与3-(卤代芳基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮反应的步骤。该步骤在钯或镍催化剂的存在下进行。这种合成步骤为本领域技术人员已知的，为Suzuki偶联反应。参见例如N.Miyaura等人，Tetrahedron Letters，1979，3437。还参见N.Miyaura、A.Suzuki，Chem.Commun.，1979，866。该步骤可以在具有第一液体相和第二液体相的两相反应系统中进行。 第一和第二相分别包括彼此基本上不混溶的第一和第二溶剂，使得当在反应容器中混合时形成两相系统。当两种溶剂等量混合在一起时，它们基本上彼此不混溶，形成其中两相的量基本上相等的两相系统。优选地，基本上不混溶的溶剂可彼此溶解达到至多约1％(以重量计)的程度。 第一溶剂为有机溶剂。优选的有机溶剂的例子包括但不限于醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、(甘醇二甲醚(glymes))、和四氢呋喃(THF)；缩甲醛，如二乙基缩甲醛；和烃溶剂，如甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘；及前述中任何的混合物。可在实践本专利技术中用作第一溶剂的其它烃对于本领域技术人员来说是显而易见的。二乙基缩甲醛为优选的缩甲醛。1，2-二甲氧基乙烷(DME)为优选的甘醇二甲醚，并且当催化剂包括钯络合物时特别优选1，2-二甲氧基乙烷作为醚第一溶剂与THF组合。 第二溶剂可为水，或优选无机碱与水的组合。当使用无机碱时，优选的无机碱为碳酸钾。无机碱的其它例子为氢氧化钾和氢氧化钠。 本专利技术的伊贝沙坦及其类似物的新的合成包括使被保护的(例如三苯甲基化的)2-(5-四唑基)苯基硼酸与3-卤代芳基-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮反应的步骤。优选的2-(5-四唑基)苯基硼酸为2-(5-(1-三苯甲基-1H-四唑))苯基硼酸(IRB-07)，结构II。优选的3-卤代芳基-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-3-4-酮为2-丁基-3-(4′-溴苄基)-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-3-酮(IRB-05)，结构III。 该步骤在具有第一和第二液体相的两相反应系统中进行。 催化剂与优选包括醚溶剂的第一液体相结合。可使用任何已知用于Suzuki反应的催化剂。优选地，催化剂选自钯络合物和镍络合物。最优选的催化剂包括Pd(O(O)CCH3)2、PdCl2和NiCl2。当使用钯络合物如Pd(O(O)CCH3)2时，催化剂还包括三芳基膦，具体为三苯膦。当催化剂包括钯络合物时，优选第一溶剂包括可与Pd形成络合物的醚溶剂，如DME。 如上所述，第一液体相为有机溶剂相，当催化剂包括钯络合物时，最优选和最特别地，第一液体相为1，2-二甲氧基乙烷和THF的混合物。1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比可为约10∶1到约1∶5，最优选的1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比为约6∶1到约2∶1。反应在催化剂的存在下进行。 随后，将IRB-07与溶剂混合物合并。优选顺序地向反应混合物中加入水、碱、和IRB-05，并形成具有第一有机溶剂相和第二水相的两相反应系统。在回流条件下加热反应混合物2到4小时的反应时间。 在上述反应时间之后，使反应混合物冷却，将两相分离。如果需要，可用甲苯萃取水相一次或多次并将萃取液与第一(芳香烃)相合并。蒸发第一相，以得到产物IRB-03的粗残余物。 在其中2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)为苯基硼酸的实施方案中，本专利技术的合成方法可以并优选的确包括其中将三苯甲基基团从四唑环裂解掉以产生本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备伊贝沙坦的方法，包括步骤：ａ）提供２－丁基－３－［２′－（１－三苯甲基－１Ｈ－四唑－５－基）联苯－４－基甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮在溶剂中的溶液；ｂ）将溶液酸化；ｃ）中和溶液并分离三苯甲醇，从而得到第二溶液；ｄ）将第二溶液酸化；ｅ）将酸化的第二溶液冷却；和ｆ）回收伊贝沙坦。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G尼斯内维奇，I鲁赫曼，B佩尔茨科夫，J卡夫塔诺夫，BZ多利茨基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]