本发明专利技术涉及发现为烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的式（Ⅰ）的新颖的噁二唑衍生物。本发明专利技术的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统（ＣＮＳ）的胆碱能系统、外周神经系统（ＰＮＳ）相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的噶二唑衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受 体调节剂。本专利技术的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系 统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病 或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、 疼痛和因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
技术介绍
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即 毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其 生物作用。烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)为五聚化配体门控离子通道并且广 泛分布于中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。已经在神经组织中鉴定 了至少12种亚单位蛋白质，即a2-otlO和P2-P4。这些亚单位提供 了大量导致各种受体亚型的同数(homomeric )和异数(heteromeric ) 组合。例如，在脑组织中与烟碱的高度亲和力有关的主要受体具有组 成a4P2，而另一种主要的受体群由同聚化a7组成。几种CNS障碍中nAChRs起重要作用的发现已经引起了对这些膜蛋 白和能够调节其功能的配体的关注。以多水平存在的不同亚型已经使 得对此受体生理角色的理解复杂化，但同时增加了发现选择性化合物 的尝试以便改善对这类受体的药理学表征并且使得其调节剂的可能治 疗应用更为安全。专利技术概述本专利技术致力于提供新颖的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疾病或障碍。本专利技术的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质，特别是烟碱导致的戒断症状。本专利技术的化合物还可以用作各种诊断方法中且特别是体内受体成像(神经影像)中的诊断工具或监测试剂，并且它们可以以标记或未标记形式使用。本专利技术在其第一个方面中提供了式I的-恶二唑衍生物任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物 或药学上可接受的加成盐，其中 n为0、 1、 2或3;Ar'表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡溱基的 单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多 次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、 羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基和氰基；且Af2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、瘗哇基、 1， 3， 4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选 被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基、氰基和 氨基。本专利技术在第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的 本专利技术嗜二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上 可接受的载体或稀释剂。从另一个方面中看出，本专利技术涉及本专利技术的喁二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或緩解哺乳动物，包括人 的疾病、障碍或病症的药物组合物/药剂中的应用，所述的疾病、障碍 或病症对调节胆碱能受体有应答。本专利技术在另一个方面中提供了治疗、预防或緩解活的动物体，包 括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对调节胆 碱能受体有应答，并且该方法包含对有此需要的这类活的动物体给予 这类有效量的本专利技术鳴二唑衍生物的步骤。本专利技术的其它目的对本领域技术人员而言从如下详细描迷和实施 例中显而易见。任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物 或药学上可接受的加成盐，其中 n为0、 1、 2或3;A一表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡溱基的 单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多 次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、 羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基和氰基；且Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、瘗唑基、 1， 3， 4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选 被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基、氰基和 氨基。在优选的实施方案中，本专利技术的噁二唑衍生物为式I的化合物， 不过，条件是该化合物不为本专利技术的详细公开鳴二哇衍生物 本专利技术在其第个方面中提供了式I的喁二哇4汴生物: 3- (5- (5-硝基-呋喃-2-基)-喁二唑-3-基)-吡啶；或 3- (5- (3-硝基-苯基)-喁二唑-3-基)-吡啶。 在优选的实施方案中，本专利技术的喁二唑衍生物为式I的化合物， 其中n为0、 1、 2或3。在更优选的实施方案中，n为0或l。 在甚至更优选的实施方案中，n为0。 在更优选的实施方案中，n为l。在另一个优选的实施方案中，本专利技术的喁二唑衍生物为式I的化 合物，其中A一表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡溱基的 单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多 次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、 羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基和氰基。在更优选的实施方案中，A一表示环烷基，特别是环丙基。 在更优选的实施方案中，Ar'表示环丙基、环丁基、环戊基、环己 基或环庚基。在另一个优选的实施方案中，A一表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、 吡啶基和吡,基的芳族单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选 被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基和氰基。在更优选的实施方案中，Ar1表示选自苯基和萘基的芳族单环碳环 基，该芳族单环碳环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基 选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、 卤代烷氧基、硝基和氰基。在甚至更优选的实施方案中，A—表示任选被取代基取代一次或两 次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、卣 代烷基、幾基、烷氧基、卣代烷氧基、硝基和氰基。在更优选的实施方案中，A 表示任选被如下基团取代的苯基面 素，特别是氟或氯；卣代烷基，特别是三氟曱基；卣代烷氧基，特别 是三氟甲氧基；硝基或氰基。在更优选的实施方案中，A一表示任选被氟、氯或硝基取代的苯基。 在另一个更优选的实施方案中，A 表示任选被氯取代的苯基。 在笫三个优选的实施方案中，A 表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶 基和吡漆基的芳族单环杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取 代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卣素、 卣代烷基、羟基、烷氧基、g代垸氧基、硝基和氰基。在更优选的实施方案中，Af表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和 吡溱基的芳族单环杂环基，该单环碳环杂环基任选被选自卣素、卣代 烷基、卣代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代一次或两次。在甚至更优选的实施方案中，A一表示选自下列基团的芳族单环杂 环基噻吩基，特别是噻吩-2-基或噻吩-3-基；呋喃基，特别是呋喃 -2-基或呋喃-3-基；吡啶基本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式Ⅰ表示的噁二唑衍生物：＊＊＊（Ⅰ）任意的其异构体或任意的异构体混合物、其Ｎ－氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中：ｎ为０、１、２或３；Ａｒ↑［１］表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基－烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且Ａｒ↑［２］表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、１，３，４－噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基－烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BH达尔，D彼特斯，GM奥尔森，DB逖米尔曼，S乔根森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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