含有与环氮原子结合的酰基的三环螺环化合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有优异的ＦＸａ抑制作用和极弱的ｈＥＲＧ通道抑制作用的可口服给药的抗凝剂，所述抗凝剂是下式（Ⅰ）代表的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可口服给药的含螺接结构的三环化合物或其盐，它可用作药物，具体用作活化凝血因子X(下文称为FXa)，具备有效的抗凝作用且副作用减少。
技术介绍
随着生活方式西方化以及老年人数量增加，缺血性心脏病及其它心血管疾病逐年增加。具体来讲，血栓栓塞性疾病如心肌梗死、脑血栓形成、肺栓塞以及周围动脉和静脉闭塞性疾病每年都增加，此类疾病的治疗已成为严重社会问题。在治疗和预防此类血栓症时，抗凝治疗与抗血小板疗法和纤溶疗法一起在内科治疗中发挥重要作用。对于血栓症的治疗和预防，必须保证长期用药的安全性并发挥可靠且合适的抗凝活性。 迄今为止，已经用如华法令和肝素的抗凝剂预防和治疗由高凝状态引起的血栓症。然而，已经指出如此使用抗凝剂伴随各种缺点，包括出血危险以及与其它药物相互作用。华法令作为唯一的口服抗凝剂广泛应用于全世界。然而，由于其作用机制的特征，发挥功效的浓度范围很窄，起效时间长，血中半衰期长达36小时；而且，由于多种原因如有效剂量的明显个体差异，很难控制华法令的抗凝性能(N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，需要频繁监测以预防出血副作用。另外，华法令还具有许多其它副作用如恶心、呕吐、腹泻和脱发；因此，华法令是临床使用中涉及诸多困难的药物。另一方面，肝素作为静脉内给药的抗凝剂广泛用于全世界。然而，因为肝素直接抑制凝血酶，所以出血危险性高，需要如华法令般频繁监测；而且，由于其作用机制的特征，预期在较低抗凝血酶III水平不能充分抑制凝血；因此，肝素也是临床使用中涉及诸多困难的药物。在这种情况下，需要没有华法令和肝素内在缺点的改良抗凝剂。 凝血级联是链式反应，包括由外源性凝血级联或内源性凝血级联激活触发有限的蛋白质水解，一旦级联被激活，反应呈雪崩样放大。因为凝血级联的最终阶段是由凝血酶介导纤维蛋白原转化为纤维蛋白，所以最近已经努力开发凝血酶抑制剂；然而，已知直接抑制凝血酶的药物会增加出血危险。 FXa是关键酶，在凝血级联中位于凝血酶上游，而且位于外源性和内源性凝血级联连接处。已知1个FXa分子每分钟可产生约100个凝血酶分子。因此，FXa抑制剂与凝血酶抑制剂相比，可能更有效抑制凝血级联(Thrombosis Research，19卷，339-349页，1980；Mebio，14卷，8期，1997)。 专利文件1和2公开用三环螺环化合物作为FXa抑制剂，其中用这些化合物提供可口服给药的有效FXa抑制剂。在这些化合物的结构中，三环螺环骨架哌啶部分的氮原子(如螺吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮骨架1’位的氮)被杂环基如4-吡啶基取代，这些文件没有公开具有与氮原子结合的酰基的化合物。 然而，低分子量FXa抑制剂仍在研制中，一些抑制剂如DX-9065a、YM-60868、JTV-803和DPC-906的研制缓慢。因此，市场上尚无小分子量FXa抑制剂。 在研制药物时，所需药理学活性并非唯一要求。另一要求是符合各方面严格标准，包括吸收、分布、代谢和排泄。例如，要求药物经过各种检验，如药物相互作用、脱敏或耐受、口服给药时从消化道吸收、向小肠的转运率、吸收率和首过效应、器官屏障、蛋白结合、药物代谢酶的诱导、排泄途径和机体清除率、给药方法(给药部位、方法和目的)等，很少发现符合全部这样要求的药物。 近年来，药物的促心律失常活性特别是心电图QT间期延长已受到重视。本领域已知可用于评估QT间期延长作用的一种方法是评估对hERG(human ether-a-go-go相关基因)通道的作用。hERG电流对心脏副作用的产生非常重要，发现对hERG电流作用非常小的药物被认为是药物研制中最重要的问题之一。 抗凝剂的药物研制也面临这样的综合挑战。在FXa抑制剂的情况下，要求预防华法令口服给药伴随的副作用问题以及可见于只通过静脉内注射完成给药的肝素抑制凝血酶导致的出血危险。 专利文件1WO 2001/02397专利文件2WO 2002/53568 本专利技术的公开 本专利技术所解决的问题 在上述情况下，需要一种具有高度安全性和良好有效性而且副作用减少的抗凝剂。更具体来讲，非常需要一种可口服给予哺乳动物包括人的抗凝剂，特别是，它很方便临床使用，至少避免与其它药物相互作用，减少包括出血危险在内的副作用，改善剂量效应，对hERG电流的抑制作用极低等。 解决问题的方案 本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有式(I)代表的具有与环氮原子结合的酰基的三环螺环化合物或其盐或溶剂合物或其衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分。 本专利技术的效果 为了解决上述问题，本专利技术人进行广泛研究，以提供具有良好FXa抑制作用的化合物，发现含螺旋骨架的式(I)代表的化合物具有良好的FXa抑制作用而且hERG通道抑制作用非常弱，该化合物有可能用作口服给药的候选药物。 因此，本专利技术的药用组合物是具有良好FXa抑制作用和极弱hERG通道抑制作用的口服给药抗凝剂。 实施本专利技术的最佳方式 如下将描述，本专利技术提供含有与环氮原子结合的酰基的式(I)代表的三环螺环化合物及其盐、含有此类化合物或其盐为有效成分的药用组合物、此类化合物或其盐在医学应用中的用途。 接下来将描述本专利技术的各个方面。在本专利技术化合物中，除非另有说明，否则如“C1-6”指“含1-6个碳原子的直链或支链基团”。若为环状基团，“C1-6”指“环碳原子的数目”。 本专利技术式(I)化合物的分子量无特殊限制。然而，优选分子量至多1000，更优选至多700(除非另外声明，构成化合物的碳原子总数小于40)。在目前的药物设计中，除了药理学特征之外，这样的分子量限制通常是作为化合物结构的主要限制因素。特别是，当考虑药物的口服吸收度时，分子量优选限制在至多1000的范围。 本专利技术各方面 本专利技术的第一方面 本专利技术化合物是下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。 在式中，T是任选取代的脂族烃基、任选取代的3-4元脂环族烃基、任选取代的C2-6烷酰基、三氟甲基、呋喃基或吡咯基；D是氢原子、-CO-R5(其中R5是氢原子或取代基)或者任选取代的C1-6烷基；Y是氧原子、-S(O)y-或任选取代的亚氨基(-NH-)；Q是任选含取代基的烃基或杂环基；l、m、n和y独立是选自0、1和2的整数，前提是l和m不同时为0；r是整数0或1；包括具有T-CO-键的含N环、含Y环以及具有-SO2-Q键的含N环在内的三个环可被任选取代。 接着，详细描述式(I)包含的各种基团。 在式(I)化合物中，Q是烃基或杂环基，这些基团可任选包含取代基。Q定义中示例性的“烃基”包括脂族烃基、脂环族烃基和芳基，优选芳基。 示例性的“脂族烃基”包括直链或支链烃基，如烷基、链烯基和炔基。 示例性的“烷基”包括C1-10(更优选C1-6)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）代表的化合物或其药学上可接受的盐：［化学式３７］＊＊＊（Ⅰ）其中Ｔ是任选取代的脂族烃基、任选取代的３－４元脂环族烃基、任选取代的Ｃ↓［２－６］烷酰基或三氟甲基；Ｄ是氢原子、－ＣＯ－Ｒ↑［５］（其中Ｒ↑［５］是氢原子或取代基），或者任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｙ是氧原子、－Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］－或任选取代的亚氨基（－ＮＨ－）；Ｑ是任选含取代基的烃基或杂环基；ｌ、ｍ、ｎ和ｙ独立是选自０、１和２的整数，前提是ｌ和ｍ不同时为０；ｒ是整数０或１；其中包括具有Ｔ－ＣＯ－键的含Ｎ环、含Ｙ环以及具有－ＳＯ↓［２］－Ｑ键的含Ｎ环在内的三个环被任选取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西田英光，大河内宗隆，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]