本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的２－吡咯烷酮衍生物；由于其与电压门控钠通道的相互作用，这些化合物用于治疗炎性疾病状态和疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明2-吡咯烷酮衍生物及其用于治疗炎性疾病状态和疼痛的用途 专利
本专利技术涉及杂环化合物。特别地，本专利技术涉及杂环化合物，其为钠通道阻断剂且因此适用于治疗钠通道介导的疾病或疾病状态，诸如疼痛，以及与钠通道介导作用相关的其它疾病及疾病状态。
技术介绍
电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中引发动作电位的跨膜蛋白，为正常感觉、情感、思考及动作的必需组分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷988-990)。这些通道是由与辅助的β亚基相关的经高度处理的α亚基组成。对于通道功能而言，形成孔的α亚基已足够，但通道门控的动力学及电压依赖性由该β亚基进行部分修饰(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷365-368)。每一α-亚基含有四个同源结构域，I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。形成离子传导孔且含有调节钠离子传导的电压传感器的钠通道α-亚基的相对分子质量为260,000。电生理学记录、生物化学纯化及分子克隆已鉴别十种不同的钠通道α亚基及四种β亚基(Yu，F.H.等人，SciSTKE(2004)，253；及Yu，F.H.等人，Neurosci.(2003)，207577-85)。 钠通道的特点包括当跨过可兴奋性细胞的质膜的电压去极化(电压依赖性门控)时的快速激活与失活；及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效及选择性传导(Sato，C.等人，Nature(2001)，4091047-1051)。在负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开放且随后失活。通道仅在开放状态下传导电流且一旦失活，则在其可再次开放之前必需回复至静息状态，该静息状态为膜超极化所偏爱。不同的钠通道亚型在其激活与失活的电压范围以及其激活与失活动力学方面不同。 钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示出参与许多重要的身体功能。该领域的研究已鉴定了导致通道功能和活性主要改变的α亚基变体，所述主要改变最后会造成主要的病理生理学疾病状态。就功能而言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点，Nav1.1和Nav1.2在脑中高度表达(Raymond，C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)，279(44)46234-41)且对于正常脑功能很重要。人类中Nav1.1及Nav1.2突变导致严重癫痫状态且在某些情况下会造成智力下降(Rhodes，T.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)；11147-52；Kamiya，K.等人，J. Biol.Chem.(2004)，24(11)2690-8；Pereira，S.等人，Neurology(2004)，63(1)191-2)。同样地，这两个通道已经被认为是治疗癫痫的经证实的靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。 Nav1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经证明在大鼠神经系统损伤后，其在大鼠背角感觉神经元中表达上调(Hains，B.D.等人，J.Neurosc.(2003)，23(26)8881-92)。许多此领域的专家已认为Nav1.3是疼痛治疗的合适靶点(Lai，J.等人，Curr.Opin.Neurobiol.(2003)，(3)291-72003；Wood，J.N.等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)55-71；Chung，J.M.等人，Novartis Found.Symp.(2004)，26119-27；论述27-31，47-54)。 Nav1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深远的影响(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)，(9)769-70)。因此，该通道被认为是治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。 心脏钠通道Nav1.5主要在心室和心房中表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)，并能够在窦房结(sinovial)、心室结中发现以及可能在Purkinje细胞中发现。心脏动作电位的快速上升及经过心脏组织的快速冲动传导归因于Nav1.5的开启。因此，Nav1.5对心律失常的发生有重要作用。人Nav1.5的突变造成多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、Brugada综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性不明原因的夜间猝死综合征(SUNDS)及婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用于治疗心律失常。1914年发现的第一种抗心律失常药物-奎尼丁(quinidine)被归类为钠通道阻断剂。 Nav1.6编码在遍及中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突的郎飞氏(Ranvier)结中的大量、广泛分布的电压闸门控钠通道(Caldwell，J.H.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000)，97(10)5616-20)。尽管尚未在人中检测到突变，但认为Nav1.6在与多发性硬化症相关的症状的表现中起作用，且已其已被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，M.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(21)8168-73)。 Nav1.7首先从嗜铬细胞瘤PC12细胞系中克隆(Toledo-Aral，J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，941527-1532)。其在小直径神经元的生长锥中以高水平存在表明其可能在伤害性信息的传输中起作用。此点已受到该领域专家的质疑，由于Nav1.7也在与自主系统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.等人，EMBO J.(1995)，14(6)1084-90)，且同样地被暗示涉及自主过程。通过产生Nav1.7的无效突变证明了在自主功能中的尚未言明的作用；删除所有感觉和交感神经元中的Nav1.7导致致死性围产期表型。(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(34)12706-11.)。相反，通过删除主要为伤害性的感觉神经元亚群中的Nav1.7表达证明了其在疼痛机制中的作用(Nassar等人，op.cit.)。Nav1.7阻断剂在神经元亚群中活跃的更多支持来自以下发现已经显示出原发性红斑肢痛症和家族性直肠痛这两种人类遗传性疼痛疾病状态被定位至Nav1.7(Yang，Y.等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3)171-4)。 Nav1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。对于Nav1.8，没有确定的人类突变。然而，Nav1.8-失效突变小鼠可存活、可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛觉缺失、有害温度感受器的小缺损及炎性痛觉过敏的延迟发展向研究者暗示Nav1.8在疼痛信号传递中起主要作用(Akopian，A.N.等人，Nat.Neurosci.(1999)，2(6)541-8)。对此通道阻断已被广泛公认为用于疼痛的潜在治本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：＊＊＊（Ⅰ）其中：ｐ为０、１、２、３或４；＊为稠合的杂芳环或稠合的杂环；Ｒ↑［１］为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、－Ｒ↑［９］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［９］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－Ｒ↑［９］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［９］－ＯＲ↑［６］、－Ｒ↑［９］－ＣＮ、－Ｒ↑［１０］－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［６］）↓［２］或－Ｒ↑［１０］－Ｏ－Ｒ↑［１０］－ＯＲ↑［６］；或Ｒ↑［１］为被－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］取代的芳烷基，其中：Ｒ↑［７］为氢、烷基、芳基或芳烷基；及Ｒ↑［８］为氢、烷基、卤代烷基、－Ｒ↑［１０］－ＣＮ、－Ｒ↑［１０］－ＯＲ↑［６］、－Ｒ↑［１０］－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；或者Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、－Ｒ↑［９］－ＣＮ、－Ｒ↑［９］－ＯＲ↑［６］、杂环基和杂芳基；或Ｒ↑［１］为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的芳烷基：－Ｒ↑［９］－ＯＲ↑［６］、－Ｒ↑［９］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（任选地被氰基取代）、芳烷基（任选地被一个或多个烷基基团取代）、杂环基和杂芳基；或Ｒ↑［１］为－Ｒ↑［１０］－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－Ｒ↑［１０］－Ｎ（Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］或－Ｒ↑［１０］－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］，其中：每一Ｒ↑［１１］为氢、烷基、芳基或芳烷基；每一Ｒ↑［１２］为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、－Ｒ↑［１０］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［１０］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－Ｒ↑［１０］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［１０］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［１０］－ＯＲ↑［６］或－Ｒ↑［１０］－ＣＮ；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、芳基、芳烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：麦克海里乔威夫，苏鲁旦乔德亨瑞，罗伯特法瑟，傅健民，雷傑德坎柏，玛瑞赛德巴哈萨德，歇吉瑞史瑞威多，凡德娜瑞娜，刘世峰，孙建宇，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[]
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