一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，属于医药制造领域，包括用头孢呋辛酸与溴乙酸乙酯溶液反应合成头孢呋辛酯，然后经过萃取、脱色、浓缩、结晶、喷干制成口服制剂的过程，本发明专利技术改进了合成头孢呋辛酯的反应过程，将头孢呋辛酸、溴乙酸乙酯和碳酸钾同时在一定时间内加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，并且本发明专利技术还改进了头孢呋辛酯的结晶过程，将头孢呋辛酯异丙醚或头孢呋辛酯石油醚的混悬液与头孢呋辛酯反应液，在一定时间内同时加入乙酸乙酯溶液中进行分离有机相，此两处改进能够起到很好的保持反应中底物浓度及PH值的稳定性，大大降低了副反应，对提高产品质量起到很大的作用，使最终产物纯度更高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药制造领域，尤其是一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法。
技术介绍
头孢呋辛酯，化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；通用药名CefuroximeAxetil；又名头孢呋辛乙酰氧乙酯；分子式：C20H22N4O10S，分子量：510.48，CA登记号：64544-07-61，其分子结构式如下式：头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等，为了提高疗效，药典要求头孢呋辛酯为无定型产品。头孢呋辛酯，是由头孢呋辛酸经过酯化、水解、结晶三步制得结晶品，再经干燥即得无定型产品。目前合成头孢呋辛酯主要有以下几种路径：将头孢呋辛酸与三聚乙醛和乙酰溴进行加成取代反应，在反应过程中保持反应体系温度为-15℃，反应过程中加入大量的碳酸钾调节反应液PH值进行反应控制，反应结束后，采用异丙醇和正己烷结晶。该工艺的缺点是：第一：三聚乙醛不稳定,易氧化成羧酸，在酸性条件下容易分解为乙醛；第二：采用碳酸钾作为反应催化剂，其容易吸水并呈碱性从而导致催化作用下降，产品转化率低，反应时间长，生产杂质多，颜色深；第三：采用异丙醇和正己烷结晶，此两种溶媒存在共沸现象,不容易分开，给工业生产回收套用带来困难。中国专利申请CN1447812A中将头孢呋辛的胺盐和溴乙基乙酸酯在碳酸钾的催化作用下于-3～0℃条件持续反应5小时，经乙酸乙酯、盐酸、氯化钠溶液萃取洗涤后，用乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物结晶，干燥得头孢呋辛酯。该方法虽能获得纯度较高的产品，但产品转化率低，生产周期长。在张军力等(头孢呋辛酯合成方法研究[J]，2006,23(6):328-329+363)以二甲基甲酰胺为溶剂,头孢呋辛酸为原料,碳酸钾作催化剂,在0℃以下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷反应，并用异丙醚或二甲苯进行结晶来合成头孢呋辛酯。该方法能够缩短了生产周期，但是采用碳酸钾作催化剂，并且其加入碳酸钾的方式为直接一次性加入，导致了产品转化率低、杂质多、颜色深，操作条件苛刻，能耗大，生产不易控的缺点。在华药牵头成立的微生物药物技术创新联盟与新药创制产学研联盟课题的延伸工作中，为了提高药物的生产技术水平、降低成本、提高质量和产量，针对抗感染领域的抗生素药物的研究中对提高头孢呋辛酯的质量进行了进一步研究，具体为对头孢呋辛酯的合成和结晶方法的改进，并取得了良好的效果；改进后的头孢呋辛酯生产成本每公斤降低50％以上，产品质量提高，纯度达到99.9％，以年产40吨计算，可新增效益约7600万。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种能够提高头孢呋辛酯口服制剂的质量的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：将头孢呋辛酸在一定温度下溶解到二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在一定温度下，用T2为1～2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液；步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在室温下，用T3为10～30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液；步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2～3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在一定温度下真空干燥,得到白色产物；步骤D：将步骤C得到的白色产物经喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯后，再制成口服制剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中溴乙酸乙酯溶液所采用的制备方法为，首先将乙醛在零下15度环境下溶解入二甲基乙酰胺，得到乙醛溶液，然后再将乙醛溶液用T1为1～2h的时间，加入到乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液；所述乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中的二甲基乙酰胺与所述乙醛溶液中的二甲基乙酰胺体积用量比为2：1，所述乙醛、乙酰溴和无水氯化锌的质量用量比为250：700：1，所述乙醛的质量用量数值上等于乙醛溶液中的二甲基乙酰胺的体积用量的30％，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中头孢呋辛酸溶液中的头孢呋辛酸质量用量数值上等于其溶解液二甲基乙酰胺体积用量的25％，所述头孢呋辛酸溶液的溶解液二甲基乙酰胺与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的二甲基乙酰胺的体积用量比为4：1，所述碳酸钾与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的碳酸钾质量用量比为5：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中碳酸钾加入碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，是在1.5h内分8次加入。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中碳酸氢钠溶液浓度为3％，碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯溶液的体积用量比为1：1，所述乙酸乙酯溶液体积用量与步骤A中的头孢呋辛酸质量用量在数值上的比为10：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中将有机相洗涤的方法为，用2mol/L的盐酸洗涤，再用含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的溶液洗涤，所述盐酸与含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液的体积用量比为5：1，所述盐酸与分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量比例为2：1，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中活性炭质量用量数值上等于分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量的1％，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯分两次对活性炭进行洗涤，其体积用量与活性炭的质量用量在数值上的比为25：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液的制备方法为：将头孢呋辛酯晶种加入异丙醚或者石油醚溶液中，所述头孢呋辛酯晶种的质量用量与异丙醚或者石油醚溶液的体积用量在竖直上的比为0.4～1.2％，所述头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液与步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液体积用量比为20：100，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。本专利技术技术方案的进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：将头孢呋辛酸在一定温度下溶解到二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在一定温度下，用T2为1～2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液；步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在室温下，用T3为10～30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液；步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2～3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在一定温度下真空干燥,得到白色产物；步骤D：将步骤C得到的白色产物经喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯后，再制成口服制剂。

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：将头孢呋辛酸在一定温度下溶解到二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在一定温度下，用T2为1～2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液；步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在室温下，用T3为10～30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液；步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2～3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在一定温度下真空干燥,得到白色产物；步骤D：将步骤C得到的白色产物经喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯后，再制成口服制剂。2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A中溴乙酸乙酯溶液所采用的制备方法为，首先将乙醛在零下15度环境下溶解入二甲基乙酰胺，得到乙醛溶液，然后再将乙醛溶液用T1为1～2h的时间，加入到乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液；所述乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中的二甲基乙酰胺与所述乙醛溶液中的二甲基乙酰胺体积用量比为2：1，所述乙醛、乙酰溴和无水氯化锌的质量用量比为250：700：1，所述乙醛的质量用量数值上等于乙醛溶液中的二甲基乙酰胺的体积用量的30％，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。3.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A中头孢呋辛酸溶液中的头孢呋辛酸质量用量数值上等于其溶解液二甲基乙酰胺体积用量的25％，所述头孢呋辛酸溶液的溶解液二甲基乙酰胺与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的二甲基乙酰胺的体积用量比为4：1，所述碳酸钾与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的碳酸钾质量用量比为5：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。4.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锁庆，杨梦德，胡利敏，贾全，胡少华，田洪年，张立斌，魏阔，魏宝军，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13