本发明专利技术是化合物（５Ｚ）－５－（６－喹喔啉基亚甲基）－２－［（２，６－二氯苯基）氨基］－１，３－噻唑－４（５Ｈ）－酮，和／或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。本发明专利技术还是含有该化合物的药物组合物，制备该化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物的方法。本发明专利技术还是该化合物作为ｈＹＡＫ３蛋白质抑制剂的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮的制作方法(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基) ^J^-l，3-蓬唑-4(5H)-酮本专利技术涉及可用于抑制hYAK3蛋白的新的化合物，具体地说是 (5Z)-5-(6-喹喔啉基亚曱基)-2--l，3-噻唑-4(5H)-酮和其药 学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。该化合物由结构I表示<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术还涉及(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2--1，3-噻 唑-4(5H)-酮的葡曱胺盐和其药学上可接受的水合物和溶剂化物。该化合物由结构n表示<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物，包括葡曱胺盐，其用作hYAK3蛋白的抑制剂，并用于治疗或预防红细胞和 造血系统的疾病，特别是贫血。相关技术的描述国际申请号PCT/US2003/037658 (国际申请日为2003年11月18日，其国际公开号为WO 2004/047760,国际^>开日为2004年6月10日)，描 述了一组逸唑烷酮化合物，指出其具有hYAK3抑制活性，并指出其可用于 治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏。国际申请号PCT / US2003 / 037658没有具体公开(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚 曱基)-2--1 ，3-噻唑-4(5H)-酮或它的葡曱胺盐。附图的简要说明附图说明图1是实施例2中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚曱基)-2--1 ，3-噻唑-4(5H)-酮葡曱胺水合物的红外光谱。图2是实施例3中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚曱基)-2--l,3-噻唑-4(5H)-酮葡曱胺水合物的红外光谱。本专利技术的详细说明本专利技术涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚曱基)-2--l,3-。塞唑-4(5H)-酮和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物 (下文的"化合物A")，其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂， 和用化合物A或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。本专利技术涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚曱基)-2--l,3-p塞唑-4(5H)-酮葡曱胺和其药学上可接受的水合物和溶剂化物(下文的 "化合物D"),其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂，和用化 合物D或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。已经发现，化合物A比国际申请号PCT / US2003 / 037658中非常相关 的化合物更具有优点。与国际申请号PCT/US2003 /037658中的最密切相关 的化合物相比，本专利技术化合物A具有显著高的水溶性，并且具有显著提高的 体内生物利用率。尽管国际申请号PCT / US2003 / 037658中公开的嚷唑烷酮化合物用作 hYAK3蛋白的抑制剂，特别用于治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺 乏，但化合物A具有溶解能力增加和生物利用率提高的额外优点。另外，化合物D由于其可以形成物理和化学上稳定的结晶化合物，其是 有益的。因为化合物D是物理和化学上稳定的，认为其是不吸湿的。当如实 施例5所述进行试验时，预期化合物D显示出与化合物A(钠盐形式)相似的6-二氯苯基) -二氯苯基)溶解能力。在Beagle狗中证明了化合物D的生物利用率。合适地，化合物 D是水合物形式。合适地，化合物D是一水合物形式。合适地，化合物D 是一水合物加或减O.l当量水的形式。化合物还可以形成非水合物。本专利技术化合物，化合物A,包括化合物D，用作hYAK3蛋白的抑制齐'J， 特别用于治疗或预防红细胞和造血系统的疾病。化合物A,包括化合物D， 可以以常规剂型给药，常规剂型是按照本领域技术人员容易了解的技术，例 如描述在国际申请号PCT/US2003 /037658中的那些技术，将化合物A、合 适地化合物D与常规药学上可接受载体或稀释剂混合来制备的。给药途径 可以是口服、肠胃外或局部给药。本文中使用的术语肠胃外给药包括静脉内、 肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选口服给药。本文中使用的术语"有效量"是指例如由研究人员或临床医师探寻的、可 以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的化合物A、合适地化 合物D的数量。此外，术语"治疗有效量"是指与没有接受这种数量的相应患 者相比较，可以导致疾病、病症或副作用的改进治疗、医治、预防或改善的 任何数量，或降低疾病或病症的发展速度的任何数量。该术语在其范围之内 还包括有效提高正常生理机能的数量。本文中使用的术语"治疗，，和其衍生术语，是指预防和治疗。本文中使用的、由符号\"表示的十字形双键表示围绕该双键的Z和/或E立体化学结构。换句话说，化合物A,包括化合物D，围绕该双键既 可以是Z、也可以是E立体化学结构，或化合物A，包括化合物D，围绕该 双键还可以是Z和E立体化学结构的混合物。另外，化合物A，包括化合物 D，可以以一种互变异构体或互变异构体的混合物形式存在。 一个可供选择 的互变异构体的例子如下所示<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术包括所有可能的互变异构体。本文中使用的术语"共同给药，，和其派生词，是指同时给药或以任何方式 的分开的顺序给药化合物A、和已知可用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的其它一种或多种活性组分，包括EPO或其衍生物。本文中使用的 术语"共同给药"和其派生词，合适地是指同时给药或以任何方式的分开的顺 序给药化合物D,和已知可用于治疗红细胞和造血系统疾病，特别是贫血的 其它一种或多种活性组分，包括EPO或其衍生物。本文中使用的术语其它 一种或多种活性组分包括任何已知的、或当给药需要治疗红细胞和造血系统 疾病特别是贫血的患者时显示有利性能的化合物或治疗剂。优选，如果不同 时给药，在相互接近的时间范围内给药化合物。此外，即使在相同剂型中给 药化合物也不要紧，例如可以局部给药一种化合物，另一种化合物可以口服 给药。因为本专利技术的新化合物作为hYAK3抑制剂是活性的，它们在红细胞和 造血系统疾病的治疗中显示了治疗性用途，红细胞和造血系统疾病包括但不 局限于由于肾机能不全或慢性病例如自身免疫、HIV或肺瘤造成的贫血，以 及药物引起的贫血，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，骨髓抑制和细 胞减少症。化合物A，包括化合物D，可用于治疗红细胞和造血系统的疾病，特别 是贫血。这种贫血包括选自下列的贫血再生障碍性贫血和骨髓增生异常综 合征。这种贫血还包括其中贫血是选自肿瘤、白血病和淋巴瘤的原发性病导 致的那些贫血。这种贫血还包括其中贫血是选自肾病、衰竭或伤害的原发性 病导致的那些贫血。这种贫血包括其中贫血是化疗或放射治疗所导致的那些 贫血，特别是其中化疗是用于癌症治疗或HIV感染的AZT治疗的化疗。这 种贫血还包括其中贫血是骨髓移植或干细胞移植导致的那些本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物（５Ｚ）－５－（６－喹喔啉基亚甲基）－２－［（２，６－二氯苯基）氨基］－１，３－噻唑－４（５Ｈ）－酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文J达菲，杜克M菲奇，贝丝A诺顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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