本发明专利技术涉及具有抑制脂肪酸合成酶（ＦａｂＨ）作用的通式Ⅰ化合物及其可药用盐或水合物，通式Ⅰ中取代基团的定义如说明书所述；本发明专利技术还涉及通式Ⅰ化合物的制备方法；包含通式Ⅰ化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。所述化合物可用于治疗细菌感染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及Y - 丁内酯衍生物及其可药用的盐，其制备方法，含有 它们的药物组合物，以及所述y -丁内酯衍生物作为脂肪酸合成酶抑 制剂(FabH)的用途。该脂肪酸合成酶抑制剂可以用作治疗革兰氏阳性 和阴性菌感染的抗菌药。
技术介绍
在所有的生物有机体中，脂肪酸生物合成(fatty acid biosynthesis)都是一个必需的过程。原核生物和真核生物的脂肪酸 生物合成是由脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)催化完成 的，尽管他们的合成途径基本一致，但是生物合成器的结构却各不相 同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FAS I和FAS II)。 FAS I存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一 条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能 域催化完成。FAS II存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的 蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的单功能酶催化完 成的。分片支杆菌的独特性就在于它同时具有FAS I和FAS II，FAS I 涉及基本脂肪酸的生物合成，而FAS II涉及复合的细胞包膜脂(如分 枝菌酸)的合成。因此，选择性抑制FAS II系统单功能酶的抑制剂， 有可能发展成为广i普抗菌药物(Payne DJ， Warren PV， Holmes DJ， a/. Drug Discov Develop, 2001， 6(10): 537-544; Heath RJ， Whiteb SW， Rock CO, Prog Lipid Res, 2001， 40: 467-497.)。FAS II系统的单功能酶FabH，以乙酰-CoA为底物，是脂肪酸合 成碳链延长循环的起始因子，广泛存在于细菌中。同时，该循环的最 终产物棕榈酰-ACP对FabH又产生反馈抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成酶，同时还是整个合成途径中的关键调节点。可见，FabH 在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用(Heath RJ， Rock CO. J Biol Chem， 1996， 271(4): 1833-1836; RevillWP， Bibb MJ， Scheu AK， a人J Bacteriol, 2001， 183: 3526-35 30.)。由于病菌耐药性的出现，迫切需要开发与现有药物作用机理不同 的新型抗菌药物。市场上没有作用于脂肪酸生物合成途径的抗菌药， 因此，FabH抑制剂有望发展成为新型的广语抗菌药物。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，本专利技术涉及通式I的化合物、或其所有可 能的异构体或可药用盐或水合物<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R选自芳基，Cw。烷基；本专利技术所用的术语"芳基"是指苯基和被羟基、卣素、硝基、CF3、 亚曱二氧基、Cw烷基、CH烷氧基等取代的苯基。本专利技术所用的术语"Cw。烷基"是指具有3-IO个碳原子的直链或 支链烷基，其包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。该基团任选被选 自羟基、羧基、卣素和CH烷氧基的取代基取代。本专利技术的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可以以外 消旋体和光学活性形式存在。所有这些外消旋体或对映体均包括在本 专利技术的范围之内。本专利技术的 一 些化合物可以用溶剂结晶或重结晶，在这种情况下可以形成溶剂化物，它们均包括在本专利技术的范围之内。本专利技术的化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60°/。的纯度，更合适的75%,更好的85%， 最好至 少98%的纯度U是指重量百分比)。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术涉及含有上述通式I化合物的 药物组合物，其包含本专利技术通式I的化合物、或其所有可能的异构体 或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用栽体或赋形剂。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术还涉及制备上述通式I化合物 的方法。根据本专利技术的进一 步的方面，本专利技术涉及所述化合物用于制备脂 肪酸合成酶抑制剂的用途，该脂肪酸合成酶抑制剂可用作治疗革兰氏 阳性菌和阴性菌感染的抗菌药。本专利技术还涉及治疗动物和人的革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方 法，该方法包括给予有此需要的动物、包括人治疗有效量的本专利技术化 合物。优选的本专利技术化合物选自(2E， 4E)-2-苯基-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(4-氯-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-苯并二喁茂烷-5-基-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(4-曱基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(3-氯-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(4-三氟曱基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(6-氯-苯并二喁茂烷-5-基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(3-甲基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(4-异丙基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z， 4E)-2-(4-曱氧基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(4-甲氧基-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-4--2-辛基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2Z， 4E)-4--2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-4--2-庚基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-4--2-己基-5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；(2E， 4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；和(2Z， 4E)-2-(2-氯4-氟-苯基)-4--5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸；或其可药用盐或水合物；根据本专利技术，式(I )化合物可由如下方案1中所描述的合成路线 制备方案1 <formula>formula see original document page 9</formula>a)NaH， DMF; b)丁二酸二乙酯，CH30Na， CH30H; c)NaOH; d)S0Cl2， CH2C12; e)对甲氧基千醇，吡啶，CHCl3; f)LDA， THF; g)R-CH0; h)TFA，CH2C12。具体来说，将对羟基苯甲醛(方案1-1 )和2， 6-二氯溴爷(方案 l-2)在氢化钠/DMF中处理并搅拌(-5-0°C， 0.5小时)，生成化合 物3(方案1-3);然后，在惰性气体如氮气保护下，与琥珀酸二乙酯在 曱醇钠-甲醇碱性体系中发生Stobbe缩合反应，经氢氧化钠水解，制 得芳亚甲基琥珀酸化合物4 (方案1-4);在回流温度下，用氯化亚砜 脱水，制得芳亚曱基琥珀酸酐5 (方案1-5);在吡啶催化下，与对甲 氧基苄醇发生酯化反应，生成单苄酯类化合物6 (方案1-6);在惰性 气体如氮气保护下，与另一分子的醛在THF中，利用LDA为催化剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物、其所有可能的异构体或其可药用盐或水合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ选自芳基，Ｃ↓［３－１０］烷基； 所述“芳基”是指苯基和被羟基、卤素、硝基、ＣＦ↓［３］、亚甲二氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的苯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李松，于红，张学辉，王莉莉，肖军海，郑志兵，钟武，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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