本发明专利技术提供由以下通式Ⅰ或Ⅱ表示的一类具有取代四元环结构的化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药以及作为一类胰高血糖样肽－１受体调节剂在预防和／或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ病）等中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类具有取代四元环结构的化合物作为胰高血糖样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor, GLP-1R)调节剂在预防和/或治疗代 谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾 病和神经退4亍性疾病(如Alzheimer's病)等的医学用途。
技术介绍
糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生 命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6%的速度递增，到 2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位)。糖尿病是一 组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型， 其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补 充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病占患病群体的 95%以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的 胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称"胰岛素抵抗，，)，导致胰 岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病 发生和发展过程中的关键因素。2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍 类、其他胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺P细胞膜的受 体结合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使 Ca"通道开放，造成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛 素的释放。按其问世先后分为两代，第一代如甲苯磺丙脲，第二代包括格 列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡"秦(美吡p达)和格列会酮 (糖适平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合， 促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)、P3-肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、a-糖 苷酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖还原酶 抑制剂等。胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor, GLP-1R)属 于B类型的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledrec印tor， GPCR)。当机体 摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素 一 胰高血糖素样肽-l (Glucagon like peptide-l， GLP-l )，通过与GLP-1R高度特异性地结合使 其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维 持在恒定水平。生理条件下，GLP-l刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓 度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-l还具有促进P细胞的增殖和分化， 以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食欲。在体外，GLP-l能促进胚胎 干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的类|3细胞(J Endocrinol. 2005,186:343-52)。 GLP-l作用于中枢能促进细胞存活而减少凋亡，降低P-淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变的进程以及促进学习和记忆，所 以最近有人提出将GLP-l用于Alzheimer's病的治疗(Ann N Y Acad Sci, 2004， 1035:290-315; Nat Med, 2003， 9:1173-1179; Curr Alzheimer Res, 2005, 2:377-385; J Pharmacol Exp Ther， 2002， 302:881—888)。另外，GLP-l在心血 管系统中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射 GLP-l能在心肌肥大实验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后 再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤(J. Hypertens, 2003， 21:1125-1135; Am J Physiol Endocrinol Metab， 2004, 287:E1209-E1215; Circulation, 2004, 110:955-961; Diabetes, 2005， 54:146~151)。由于上述明确的生理效应，自80 年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-1R的小分子激动剂乃是国际许多新药开发机构的研究热点。多家国际著名跨国医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦Novo Nordisk公司开发的GLP-1衍生物(商品名为Liraglutide;进入三期临床试 验)和美国Amylin医药公司和礼来公司联合开发的GLP-1类似物Exendin-4 (商品名Exenatide;已于去年4月份批准上市，今年销售额预计超出10亿 美元)。目前除了 GLP-1及其多肽类似物外，尚无任何有关非肽类小分子 GLP-1R激动剂获得成功开发的报道。由于多肽药物不便口服，寻找非肽类 GLP-1R调节剂，开发具有自主知识产权的新型抗糖尿病药物是目前许多新 药研究机构所共同关注的方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一类由以下通式i或n表示的具有取代四元 环结构的化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药；本专利技术的另一目的在于提供了一种含有由以下通式I或II表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物的药物组合物；本专利技术的又一目的在于提供了由以下通式I或II表示的化合物或其药 学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物作为胰高血糖样肽-1受体 调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素 抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer's病)等的 医学用途。本专利技术提供胰髙血糖样肽-1受体调节剂，增加了预防和/或治疗代谢 紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病 和神经退行性疾病(如Alzheimer's病)等药物的成员。本专利技术涉及由以下 通式I或II表示的具有取代四元环结构的化合物，或其药物学上可接受的 盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药<formula>complex formula see original document page 34</formula> I<formula>complex formula see original document page 34</formula>II或所述化合物包括其所有的立体和光学异构体。其中X和Y分别为(CH2)n,n为0-2; 0; S或者NH。其中R!、 R2各自独立地为下列任意一种取代基氢；囟素；烷基；环 烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰 胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的 吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代 的噢吩基；或者，取代或未取代的吡咯基。R3、 R4各自独立地为下列任意一种取代基氢；烷基；环烷基；烷氧 基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基； 取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类由以下通式Ⅰ或Ⅱ表示的具有取代四元环结构的化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药： ＊＊＊ 其中Ｘ和Ｙ分别为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，ｎ为０－２；Ｏ；Ｓ或者ＮＨ； 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷基；环烷基；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；或者，取代或未取代的吡咯基； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷基；环烷基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王明伟，陈德溯，李娜，刘青，廖嘉渝，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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