Ａ２Ｂ腺苷受体拮抗剂的前药制造技术

本发明专利技术披露了Ａ↓［２Ｂ］腺苷受体拮抗剂的前药以及它们在治疗哺乳动物的各种疾病状态方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及A2B腺苷受体拮抗剂的前药，以及涉及它们在治疗 哺乳动物的各种疾病状态方面的应用，如胃肠道病症、免疫病症、 过壽丈性病症、神经性病症、以及由于细胞过度增殖和细胞凋亡引起 的心血管疾病等。本专利技术还涉及用于制备这样的化合物的方法，以 及涉及包含它们的药物组合物。
技术介绍
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与腺苷受体的家族相互作 用而产生生物效应，其中腺苷受体称作A!、 A2A、 A2B、以及As,所有这些腺苷受体可调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管舒张；A2B受体与肥大细胞激活、哮喘、血管舒张、细 胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al.， Trends Pharmacol Sci 19: 148-153 );以及A3 A泉苷受 体可调节细力包增殖过禾呈。腺苷A2b受体是普遍存在的，并且调节多种生物学活性。例如， 腺芬与内皮细胞上的A2B受体结合，从而刺激血管发生。腺苷还调 节血管中平滑肌细胞群的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体， 从而调节I型超敏反应。通过与肠中A2B的连接作用，腺苷还刺激 胃分泌活动。虽然A泉苷的许多这些生物效应对于维持正常组织稳态是必要 的，但在某些生理变化的情况下，希望调节其效应。例如，通过促进内皮细胞的生长，A2B受体的结合会刺激血管发生。在愈合伤口 中这样的活动是必要的，但内皮细胞的过度增殖会引起糖尿病性视 网膜病。此外，在瘤形成中会发生不希望的血管增加。因此，抑制 A,香与内皮中A2B受体的结合将减轻或预防血管形成过多 (hypervasculation )， 乂人而预防-f见网月莫病和抑制肿瘤形成。A2B受体存在于结肠中的肠上皮细胞的基底外侧区，当受到适 当配体的作用时会起作用以增加氯化物分泌，从而引起腹泻，其是 例如霍乱和斑渗伤寒的感染性疾病常见的和潜在致命的并发症。因此A2B拮抗剂可以用来阻断肠中氯化物分泌，因而可用于治疗炎性胃肠道病症，包4舌腹泻。对胰岛素的不敏感会使糖尿病和肥胖症恶化。腺苷与A犯受体 的相互作用会降低胰岛素敏感性。因此，阻断糖尿病或肥胖症患者 的腺苷A2B受体将有益于患有这些病症的患者。作用于A2B受体的腺苷的另一个有害生物效应是过度刺激脑 IL-6,其是与痴呆和阿尔茨海默病有关的细胞因子。因此抑制腺苷 与A2B受体的结合将緩和那些由IL-6引起的神经性病症。结合于A2B受体的肥大细胞会刺激I型超敏反应病症，如慢性 阻塞性肺病(COPD)、哮喘、枯草热(花并分热)、以及特应性湿瘆。 因此，阻断这才羊的l^苷受体可有益于治疗这种病症。目前有若干种化合物用于治疗哮喘。例如，茶石咸是一种有效的平喘剂，即使它是较差的腺苷受体拮抗剂。然而，为使它有效，需 要高血浆水平。另夕卜，茶碱具有显著的副作用，该副作用大部分起因于它的CNS作用(其对于译喘的治疗没有任何有益作用)，并且 起因于下述事实它非特异性地阻断所有腺苷受体亚型。另外，例如吸入腺普(或腺香一磷酸)的腺普治疗可诱发译喘 病患者的支气管收缩，但在正常群体中不会如此。已知这种方法涉 及肥大细胞激活，因为它释放肥大细胞介质，其包括组胺、PGD2-P-氨基己糖苦酶以及类胰蛋白酶。这种应答^皮特异性组胺&阻断剂 和chromolyn钠阻断。因此，腺苷与来自哮喘病患者的肥大细胞的相互作用方式存在内在差异，因此A2B拮抗剂尤其可用于调节肥大细胞功能或用于激活人肺细胞。美国专利第6,825,349号4皮露了新型八犯1^苷受体拮抗剂，其对于A2B腺苷受体是有效和选择性的。已鉴定了在上述专利申请中所才皮露的一类优选的化合物，其中黄嘌呤部分的7位是未耳又代的。 已知这样的化合物相对不溶于水介质并且难以利用常规药物赋形 齐^力口以配制，因此潜在地难以以下述方式加以配制对于在哺乳动 物、尤其在人中经受评估的化合物，l是供可重复的血浆水平。我们 已发现，更加可溶于水介质和/或常规药物赋形剂的化合物作为上述 专利的化合物的前药是惊人地有效的。
技术实现思路
美国专利第6,825,349号4皮露了新型A2B腺苷受体拮抗剂。上 述专利技术的一个具体实施方式由以下化学式表示<formula>complex formula see original document page 8</formula>化学式A其中R1和R2独立地是低级烷基； 113是氢或可选取代的烷基；以及R4是可选取代的苯基；以及其药学可接受的盐。在化学式A范围内的化合物的一种优选具体实施方式包括那 些黄。票呤部分的7位未被取代的化合物；即，其中R 是氢。尤其优 选的是其中W和R"是不同的，并且是低级烷基，而R"是3-三氟甲 基苯基的那些化合物。然而，已发现优选的化合物相对不溶于水介 质并且难以利用常规药物赋形剂加以配制，因此潜在地难以以下述 方式加以配制对于在哺乳动物、尤其在人中经受评估的^fb合物， 冲是供可重复的血浆水平。已意外地发现，化学式A的化合物的小子 集可以作为优选化合物的前药。这些化合物选自化学式A的化合 物，其中W是取代的甲基；尤其是那些在曱基上的取代可提供酯或 磷酸酯衍生物的化合物。这样的化合物比化学式A的化合物更加可 溶于水介质和/或常^见药物赋形剂，并且和给予活性部分本身相比，可提供更高血浆水平的活性部分(化学式A的那些化合物，其中 R3是氢)。因此，在第一方面，本专利技术涉及以下化学式I的前药:<formula>complex formula see original document page 9</formula>化学式I其中R1和112独立地是4氏级烷基； R"是可选取代的苯基； X是氢或曱基；以及Y是-C(O)R，其中R独立地是可选取代的低级烷基、可选取代 的芳基、或可选取代的杂芳基；或Y是-P(0)(OR5)2,其中Rs是氢或〗氐级烷基，其可选地纟皮苯基或 杂芳基取代；以及其药学可接受的盐。化学式I的一组优选的化合物是那些W和W是乙基或正丙基 的化合物，尤其是那些R/是正丙基而W是乙基化合物。优选地， R"是3-(三氟甲基)苯基，而X是氢。一个优选亚组包括化学式I的那些化合物，其中Y是-C(O)R， 尤其是R是曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、或正戊基，更加特別是其中R是曱基、正丙基、或叔丁基的那 些化合物。另一个伊C选的亚组包4舌4匕学式I的那些^匕合物，其中Y 是-P(0)(OR5)2,尤其是其中115是氢。在第二方面，本专利技术涉及一种方法，该方法是利用化学式I的 化合物来治疗哺乳动物的疾病状态(其可以通过用A2B腺苷受体拮 抗剂进行治疗而得到緩和)，尤其是动脉粥样硬化，血管发生，糖 尿病性视网膜病，癌症，慢性阻塞性肺病，或哮喘，或例如腹泻的 炎性胃肠道病症，或例如老年痴呆、阿尔茨海默病或帕金森病的神 纟至寸生病症。本专利技术的第三方面涉及用于制备化学式I的化合物的方法。本专利技术的第四方面涉及药剂剂型，其包含治疗有效量的化学式 I的化合物以及至少 一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下化学式的化合物：＊＊＊化学式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是低级烷基；Ｒ↑［４］是可选取代的苯基；Ｘ是氢或甲基；以及Ｙ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ，其中Ｒ是可选取代的低级烷基；或Ｙ是－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［５］）↓［２］，其中Ｒ↑［５］是氢或低级烷基；或其药学可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：德米特里科尔通，杰夫扎布沃茨基，拉奥卡拉，
申请(专利权)人：吉利德帕洛阿尔托股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]