本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的２，６－喹啉基和２，６－萘基衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物用于治疗ＶＬＡ－４依赖的炎性的疾病的应用，所述的疾病例如是哮喘、过敏性鼻炎、窦炎、结膜炎、食物过敏、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化和动脉粥样硬化。其中Ｘ是Ｎ或ＣＨ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,6-喹啉基和,6-萘基衍生物、用于制备它们的方法和它们作为vla-4抑制剂的用途的制作方法本申请是申请日为003年4月15日、申请号为03809790.7、专利技术名称为“，6-喹啉基和，6-萘基衍生物、用于制备它们的方法和它们作为VLA-4抑制剂的用途”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及，6-喹啉基和，6-萘基衍生物、用于制备它们的方法、含有它们药物组合物和它们作为药物的用途。 在炎性过程期间，白血球会渗入血管外的组织。 在这种炎症区域的补充反应包括白血球结合到内皮，随后它们迁移到细胞组织中。该过程的各个步骤通过在白血球细胞表面上存在的粘着分子和在血管内皮上表达的它们的抗-配体之间、上皮组织和基质蛋白质之间特定的相互作用调节(B.S.Bochner in AllergyPrinciples and Practice，E.Middleton et al，Eds.StLouisMosby，1998，94-107)。 在白血球上表达的粘着分子可根据其结构再被分成不同的族。两个主要的族是选择蛋白族或它们的配体和整联蛋白族。这些分子在不同的白血球亚单位上表达的不同类型和水平可在某种程度上说明在发炎的细胞组织中白血球补充反应的不同形式(B.S.Bochner et al.，Immunological Reviews(001)，179，5-15)。 在从血液迁移的最初阶段期间，白血球进行系链和转动，这主要通过选择蛋白和它们的糖化抗-配体的相互作用调节。已经报道说对于一些白血球，特别是嗜酸性粒细胞，α4β1整联蛋白与其内皮配体的相互作用使转动稳定并且提高细胞的吸引(J.Kitayama，J.Immunol.(1997)，159，399-3939)。 下列对内皮的稳固粘连和细胞分布是通过白血球整联蛋白与在激活的内皮上表达的免疫球蛋白超族分子相互作用调节的。这一步骤需要活化白血球，该活化通过化学引诱剂或其它因子在极接近于内皮之处引起。或通过直接与内皮相互作用引起。这样的活化导致整联蛋白的亲合性和/或表达增加，从而使与内皮抗-配体的结合增加。这些分子快速和可逆的上调使得细胞粘着、分离和迁移。 白血球随后迁移到细胞组织，该过程还受到整联蛋白和它们的内皮配体相互作用的影响。 一旦在血管外的间隔中，细胞可保持在组织中驻留，该过程通过整联蛋白与基质蛋白质相互作用维持。细胞可同时进行细胞程序死亡，该过程可通过整联蛋白/基质蛋白质相互作用抑制(A.R.E.Anwar etal，J.Exp.Med.(1993)，177，839-843)。 整联蛋白是杂二聚的膜糖蛋白，由以决定配体特异性的组合非共价结合的α和β亚单元组成。迄今为止已经确定了15α和8β链，在白血球上表达了13种不同的整联蛋白。亚族β1、β和β7涉及到细胞粘着内皮。 整联蛋白α4β1(还称为VLA-4或极晚期抗原-4，命名为CD49d/CD9)主要在嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核白细胞和嗜碱性白细胞上表达。其主要结合血管的细胞表面粘着分子VCAM-1，其在内皮上表达响应炎性的细胞活素(TNF-α、IL-1和有选择地IL-4和IL-13)以及响应细胞外的基质蛋白质粘连蛋白。 因为VLA-4不是表达在循环的嗜中性白细胞上，嗜中性白细胞是阻止感染的最重要的防卫物，对于炎性疾病的药理学控制VLA-4是一种吸引人的靶子。 若干研究已经表明VLA-4涉及变态反应性疾病，例如哮喘，阻断其功能是有益的。 哮喘特征在于嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞在支气管的细胞组织中积聚。从哮喘患者获得的支气管亚粘膜的免疫组织分析显示，VLA-4在渗入的嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞中被强有力地表达。(V.Bocchinoet al，Allergy Clin.Immunol.(000)，105，65-70；K.Tomita，Clin.Exp.Allergy(1997)，7，664-671；Y.Okhawara，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1995)，1，4-1)。与正常人相比，来自过敏性哮喘患者的支气管的活组织切片检查显示了VCAM-1的过度表达(P.Gosset et al，Int.Ar ch.Allergy Immunol.(1995)，106，69-77)。过敏原激发实验已经表明，若干粘着分子，包括VCAM-1，在暴露后被上调，这种增强的表达与嗜曙红细胞渗透到组织间隙有关(J.Zangrilli et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1995)，151，1346-1353；T.Fukuda，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1996)，14，84-94)。 变应性哮喘的若干动物模型中，用单克隆抗体阻断VLA-4已经显示出在支气管肺泡的分泌液(BAL)中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数目的减少。一些实验已经表明，在豚鼠和大鼠体内，用VLA-4单克隆抗体的处理抑制了在这些模型中见到的延迟应答或者气道过度反应，同时相应减少了在支气管细胞组织中嗜曙红细胞的积聚(M.Protelani，J.Exp.Med.(1994)，180，795-805；H.A.Rabb et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1994)，149，1186-1191；H.Sagara，Int.Arch.Allergy Immunol.(1997)，11，87-94)。在一个绵羊模型中，VLA-4单克隆抗体抑制了延迟应答，同时适度减少了BAL嗜酸性粒细胞的数目(W.M.Abraham et al，J.Clin.Invest.(1994)，93，776-787)。在一个变应性哮喘的小鼠模型中，VLA-4的非营养膜阻断降低了过度反应(hyperresponsiveness)和TH细胞因子释放，其中在循环的白血球上阻断VLA-4降低了在BAL分泌液中嗜酸性粒细胞的数目(W.R.Henderson et al，J.Clin.Invest.(1997)，100，3083-309)。 与这种观察一致，VCAM缺乏的小鼠继卵清蛋白激发之后没有产生肺嗜曙红细胞增多(J.-A.Gonzalo et al，J.Clin.Invest.(1996)，10，33-345)。 若干体外和体内试验已经显示出VLA-4在其它细胞粘着调节的炎性病状中的重要作用，所述的病状包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化或炎症性肠病。在各种炎症动物模型中使用单克隆抗体抑制VLA-4功能已经被证明是有益的(R.R.Lobb，J.Clin.Invest.(1994)，94，17-178)。 T淋巴细胞迁移到中枢神经系统在多发性硬化的发病机理中是一个重要的现象。VCAM-1/VLA-4粘附途径似乎具有关键的重要性(B.Cannella et al，Ann-Neurol.(1995)，37，44-435；I.Elovaara etal，Arch-Neurol.(000)，57，546-551；S.Lujan et al，Mult-Scler.(1998)，4，39-4)。在一个模拟MS的实验性变应性脑脊髓炎的模型中，用单克隆抗体抑制VLA-4的处理降低了临床的和组织病理学的参本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物或其药学可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ是Ｎ或ＣＨ；Ｒ↑［１］是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基－烷基，或羟基衍生物，或下式基团＊＊＊；Ｒ↑［２］是－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＯＲ↑［４］或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［３］是四唑基、－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＯ－Ｒ↑［７］；Ｒ↑［４］是Ｈ、－Ｇ↑［１］－Ｒ↑［８］或下式基团＊＊＊Ｒ↑［５］是Ｈ或Ｃ１－４－烷基；或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］表示杂环基或－Ｎ＝ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［６］是芳基、杂环基、环烷基或芳烷基；Ｒ↑［７］是羟基、氨基、羟氨基、羟基衍生物或氨基衍生物；Ｇ↑［１］是ＣＯ、ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［８］是芳基、杂环基、环烷基、芳烷基或－ＮＨ－芳基；Ｒ↑［９］是芳基；和Ｒ↑［１０］是醚；前提是当Ｘ是ＣＨ时，则Ｒ↑［１］是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基－烷基或下式基团＊＊＊；和条件是当Ｘ是ＣＨ，Ｒ↑［１］是环烷基，Ｒ↑［２］是－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，Ｒ↑［３］是－ＣＯ－Ｒ↑［７］，Ｒ↑［４］是Ｈ或－Ｇ↑［１］－Ｒ↑［８］，Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ１－４－烷基，Ｇ↑［１］是ＣＯ、ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］，Ｒ↑［８］是任选取代的苯基、环烷基或－ＮＨ－苯基（任选取代的），则Ｒ↑［７］既不是式－Ｏ－ＣＨＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］所示的羟基衍生物，其中Ｒ↑［ｂ］是氢、Ｃ１－６烷基或任选取代的苯基，Ｒ↑［ｃ］是任选取代的苯基；Ｒ↑［７］也不是式－ＮＲ↑［ｄ］－ＣＨＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］所示的氨基衍生物，其中Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］定义如上，Ｒ↑［ｄ］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MA拉索伊，L科尼尔，T戴茂德，F德拉维勒耶，T克格耶，S罗沃缇尔，G圭劳麦特，L奎尔，
申请(专利权)人：MA拉索伊，L科尼尔，T戴茂德，F德拉维勒耶，T克格耶，S罗沃缇尔，G圭劳麦特，L奎尔，
类型：发明
国别省市：BE[]
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