本发明专利技术涉及新的式（１）产品，其中Ａ１、Ａ２、Ａ３和Ａ４代表Ｃｒａ或Ｎ，Ｒ１和Ｒ１′是这样的，一个代表Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１Ｃ３－烷基、Ｃ１Ｃ３－烷氧基、烷基－ＯＨ、ＣＦ３、氰基、羧基或甲酰胺基，而另一个代表Ｈａｌ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；硝基；氨基；ＮＨ－ＯＨ；ＮＨ－ＣＯ－Ｈ；ＮＨ－ＣＯ－ＯＨ、ＮＨ－ＣＯ－Ｏ烷基ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２；羧基；ＣＮ；ＣＯ－ＮＨ２；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－环烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－杂环烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－芳基或Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－杂芳基，其中Ｘ＝单键、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２－Ｏ、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＯ）、ＣＨ２－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－；ＮＨ－ＣＳ、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）或ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２；ｍ＝０、１或２，或者Ｒ１和Ｒ′１与它们连接的Ｃ一起构成基＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ－ＯＨ；＝Ｎ－ＮＨ２；＝Ｎ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、＝ＣＨ－ＯＨ；＝Ｙ１－（ＣＨ２）ｍ－芳基或＝Ｙ１－（ＣＨ２）ｍ杂芳基，其中Ｙ１代表ＣＨ、ＣＨ－ＣＯ－、ＣＨ－ＣＯ－ＮＨ、Ｎ、Ｎ－Ｏ或Ｎ－ＮＨ－，ｍ＝０、１或２，或者环，Ｒ２和Ｒ２′代表Ｈ、卤素、ＣＦ３、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、游离或酯化羧基、甲酰胺、ＣＯ－ＮＨ（烷基）和ＣＯＮ（烷基）２，ｐ＝１－３和ｐ′＝１－４；Ｒａ代表Ｈ；卤素；ＣＦ３；羟基；巯基；硝基；氨基；ＮＨ－ＯＨ；ＮＨ－ＣＯ－Ｈ；ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２；羧基；ＣＮ；ＣＯ－ＮＨ２；Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－烷基；Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－杂环烷基、Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－芳基或Ｙ－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基，其中Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）或ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２，ｎ＝０、１、２或３，其中所有烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，这些产品作为药物呈任何互变异构体和异构体形式和盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新芴衍生物，含有它的组合物及用途本专利技术涉及新的化学化合物，即芴衍生物，更特别地涉及新的4-(苯并咪唑-2-基)芴衍生物或4-(氮杂苯并咪唑-2-基)芴衍生物，含有它们的组 合物，以及它们作为药物的用途。更特别地，根据第一个方面，本专利技术涉及新的4-(苯并咪唑-2-基)芴 衍生物或4-(氮杂苯并咪唑-2-基)芴衍生物，它们具有抗癌活性，特别地 Hsp90伴倡蛋白的抑制活性，更特别地通过抑制Hsp90伴侣蛋白的 ATPase类催化活性。伴侣蛋白"热激蛋白"(HSPs)族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、 Hsp70、 Hsp90等)，它们在细胞蛋白合成与降解之间是关键的平衡元素， 而这些细胞蛋白决定了蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其 重要的作用。通过它们与在细胞增殖或凋亡中涉及的各个用户蛋白締 合，在调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些HSPs,特别是Hsp90(JollyC. 和MonmotoR丄，《J. N. Cancer Inst.》，(2000), 92, 1564-72; SmithD. F.等人,《PharmacologicalRev.》，(1998)， 50, 493-513; SmithD.F.， 《Molecular Chaperons in the Cell》,165-178， Oxford University Press2001)。人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特别因某些蛋白聚集 而导致神经变性疾病，如在阿耳茨海默氏病和舞蹈病或与传染性蛋白微 粒相关的疾病中(Tytell M.和Hooper P丄.，《Emerging Ther. Targets》， (2001), 5, 3788-3796)。在这些病理中，目的在于抑制以激活应激途径 为目的的Hsp90(例如Hsp70)的方法可能是有益的。在癌症治疗中的Hsp90伴侣和Hs。90抑制剂Hsp90伴侣是该细胞蛋白含量的1-2%,近来已证明这种伴侣在抗癌 治疗中是特别有希望的靶(参见Moloney Ar和Workman P.,《Expert Opm. Biol. Ther.》，(2002), 2(1)， 3画24; Choisis等人，《Dmg Discovery Today》，(2004), 9, 881-888)。这种好处特别与Hsp90同Hsp90的主 要客户蛋白(即在肺瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互作用相 关，例如HanahanD.和Weinberg R.A.定义的机制(《Ce11》，(2002), 100，57-70)，即-没有生长因子时的增殖能力EGFR-R/HER2、 Src、 Akt、 Raf、 MEK、 Bcr隱Abl、 Flt-3等，-避免凋亡的能力p53、 Akt、 survivine突变形式，-对停止增殖信号的不敏感性Cdk4、 Plk、 Weel等， -具有激活血管生成的能力VEGF-R、 FAK、 HIF-1、 Akt等，-具有增殖而无复制限制的能力hTert等，-具有入侵新组织与转移的能力c-Met。在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或 雄激素受体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。近来已证明，Hsp90的α形式通过其与MMP-2金属蛋白酶的相互 作用也具有细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中也被涉及(EustaceB. K. 等人，《Nature Cell Biology》，(2004), 6, 507-514)。Hsp90是由两个被强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。通过核 苷酸和共-伴倡固定协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴 侣构象及其激活态。客户蛋白締合主要取决于Hsp70/Hsp40、 H叩60等 共-伴倡的性质、与Hsp90N-末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。 因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制整个伴倡《机制》,还证 明了 ，足以防止ATP水解成ADP-激活Hsp90的ATPasique-以便将客户 蛋白孝奪放在细胞质中，它们这时会在蛋白酶体中降解(Neckers L和 NeckersK，《Expert Opin. Emerging Drugs》，(2002), 7, 277-288; Neckers L,《CurrentM6dicmal Chemistry》，(2003), 10, 733-739; Piper P.W., 《CurrentOpm. Invest. New Drugs》，(2001), 2, 1606-1610)。在除癌症外的病理中Hsp90及其抑制剂的作用i) 舞蹈病:这种神经变性疾病是因在亨廷顿蛋白编码基因的外显子 1中三联体CAG的延伸所致。已证明，格尔德霉素因伴侣Hsp70和Hsp40 过表达而抑制这种蛋白聚集(《Human Molecular Genetics》，10: 1307,2001)。ii) 帕金森氏病:这种疾病是因逐渐失去多巴胺能神经元所致，并 且其特征在于α-突触核蛋白聚集。已证明格尔德霉素能保护果蝇不会受到α-突触核蛋白对这些多巴胺能神经元的毒性。iii)病灶脑部局部缺血:使用鼠动物模型证明，格尔德霉素防止脑发生脑局部缺血，其原因是Hsp90抑制剂刺激《热激蛋白》编码基因转录 的作用。iv) 阿耳茨海默氏病和多发性硬化:这些疾病部分因脑部中前炎性 细胞因子和NOS感应形式(氧化氮合成酶)的表达所致，并且这种缺失表 达被其应激反应消除。特别地，Hsp90抑制剂能保持这种应激反应，还 离体证明了，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中具有消炎活性 (《J. NeuroscienceRes.》，67: 461,2002)。v) 肌蒌缩性侧索硬化:这种神经变性疾病因逐渐缺失运动神经元所 致。已证明，arimoclomol、热激蛋白诱发剂延緩该疾病在动物才莫型中的 发展(《Nature Medicine》，10: 402,2004)。由于Hsp90抑制剂也是热激 蛋白诱发剂(《Mol. Cell Biol.》，19: 8033,1999;《Mol. Cell Biol.》， 18: 4949,1998),可能的是这类抑制剂在这种病理中可能获得有益的作 用。另一方面，Hsp90蛋白抑制剂在各种疾病中可能是特别有效的，前 面列举的癌除外，例如寄生虫、病毒、真菌感染疾病，或神经变性疾病， 以及因对Hsp卯和特定客户蛋白直接作用引起的疾病。下面给出几个实 例vi) 恶性痴原虫的蛋白Hsp90与人的蛋白Hsp90有59%同一 性和69%相似性，已证明格尔德霉素抑制活体外寄生虫的生长(《Malarm Journal》，2: 30,2003;《J. Biol. Chem.》，278: 18336,2003;《J. Biol. Chem.》，279: 46692， 2004)。vii) 马来丝虫病和班克罗夫特氏丝虫病:这些lymphatique丝虫寄 生虫具有可能被这种人蛋白抑制剂抑制的蛋白Hsp90。事实上，已i正明 其它相近寄生虫，pahangi丝虫，后者对用格尔德霉素抑制;f艮敏感。 pahangi丝虫与人的序列是80%相同，87%相似(《1饥J. for 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）产品： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ａ１、Ａ２、Ａ３和Ａ４，相同或不同，代表ＣＲａ或Ｎ或ＮＲｂ；其中Ｒｂ代表烷基、烷氧基或ＯＨ， Ｒ１和Ｒ１′或者是这样的：相同或不同的Ｒ１和Ｒ１′是这样的，Ｒ１和Ｒ１′之一代表氢原子或卤素原子，或选自Ｃ１Ｃ３－烷基、Ｃ１Ｃ３－烷氧基、烷基－ＯＨ、ＣＦ３、氰基、羧基和甲酰胺基的基； Ｒ１和Ｒ１′的另一个基选自Ｈ；卤素；ＣＦ３；羟基；巯基；硝基；氨基；ＮＨ－ＯＨ；ＮＨ－ＣＯ－Ｈ；ＮＨ－ＣＯ－ＯＨ、ＮＨ－ＣＯ－Ｏ烷基、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２；羧基；ＣＮ；ＣＯ－ＮＨ２；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－环烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－杂环烷基；Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－芳基或Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－杂芳基，其中Ｘ＝单键、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２－Ｏ、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ、ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＯ）、ＣＨ２－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－；ＮＨ－ＣＳ、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）或ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－；－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－；－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）２－ＳＯ２－；－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－；其中ｍ＝０、１或２，所有的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被取代，该环烷基含有３－１０个链节、该芳基含有６－１０个链节，以及任选地被取代的杂环烷基和杂芳基含有４－１０个链节，该链节的１－４个杂原子选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＲ３，其中Ｒ３代表Ｈ或烷基，它本身任选地被取代， 或者Ｒ１和Ｒ′１与它们连接的碳原子一起构成基＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ－ＯＨ；＝Ｎ－ＮＨ２；＝Ｎ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２；＝ＣＨ－ＯＨ；＝Ｙ１－（ＣＨ２）ｍ－芳基或＝Ｙ１－（ＣＨ２）ｍ－杂芳基，式中Ｙ１代表ＣＨ、ＣＨ－ＣＯ－、ＣＨ－ＣＯ－ＮＨ、Ｎ、Ｎ－Ｏ或Ｎ－ＮＨ－，其中ｍ＝０、１或２，式中芳基和杂芳基是如前面所定义的，并任选地被取代， 或者Ｒ１和Ｒ′１与它们连接的碳原子一起构成部分饱和环，该环由４－６个链节组成，并任选地含有１－３个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＲ４的杂原子，其中Ｒ４代表Ｈ或烷基，它本身任选地被取代， Ｒ２和Ｒ′２，相同或不同，独自选自Ｈ、卤素、ＣＦ３、硝基、氰基、烷基、羟基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P梅利特，L伯廷，T古约恩，F汤普森，JM鲁克塞，F皮洛尔格，D贝纳德，H米诺克斯，C卡雷茨，H高劳伊克，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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