本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物５－氰基－（３，４′－双吡啶）－６（Ｈ）－酮的制备方法，将４－甲基吡啶与Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下，反应生成中间态式（Ⅱ）化合物，再与氰乙酰胺反应，经分离得到（Ⅰ）化合物。该化合物是制备氨力农的重要中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及5-氰基-G,4'-双吡啶)-6 (//)-酮的制备方法，该类化合物是 制备氨力农的重要中间体。氨力农可用做强心药。
技术介绍
氨力农主要用于治疗各种原因引起的急慢性心力衰竭，对洋地黄、利尿药 或血管扩张剂无效的顽固性心力衰竭有效，具有很有价值的药理性质。因此开发氨力农将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示氨力农式U)所示化合物为合成氨力农的重要中间体。在核心专利说明书us4004012中己经描述了该化合物的制备方法。<formula>formula see original document page 3</formula>该方法通过4一甲基吡啶首先与DMF和POCl3作用生成式(II )中间态化 合物，再与氰乙酰胺反应，生成式(I )目标化合物的钠盐，经加水热溶，活 性炭脱色以及醋酸调PH值，最后冷却分离得到(I)化合物。专利说明书 GB2070008描述了的方法收率达到70。/。，但实际操作的收率只有50%左右，且 反应后的处理分两部分进行，操作相当繁琐，不太符合工业化生产的要求。基于氨力农的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控 性强的合成式(I )化合物的有效方法是势在必行的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种收率良好、可控性强以及操作简单的氨力农重要中间体的制备方法。本专利技术提供式(I )所示化合物的制备方法。包括以下步骤<formula>formula see original document page 4</formula> (I)a) 4-甲基吡啶首先与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下反应，然后再与 氰乙酰胺反应得到的式(I )所示化合物的钠盐体系直接用水稀释。b) 加热溶解式(I )所示化合物的钠盐、脱色处理；c) 冰醋酸调pH值至酸性，经冷却抽滤得目标产品。<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术提供化合物(I )的制备方法，其中4-甲基吡啶向式(II)中间态 转化中，4-甲基吡啶滴毕后的反应时间为1 2小时，优选l小时，然后再进行 与氰乙酰胺的反应。本专利技术还进一步提供化合物(I )的制备方法，其中反应完毕后加水量为， 以水的重量相对于4-甲基吡啶的重量计，比例为5: 1 10: 1，优选为8: 1。本专利技术还进一歩提供化合物(I )的制备方法，所述脱色处理所用的吸附 剂为硅藻土、硅胶、活性炭，优选活性炭。本专利技术的特征是，反应的收率达到70%以上、可控性强、操作简单、产品 的纯度高且成本较低。具体实施例方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例l:向2 L三口瓶中加入DMF 550 ml，控温小于25。C滴加三氯氧磷420.0 g，然后滴加4-甲基吡啶85.0 g。滴毕，继续反应1小时。冰浴下将反应液滴加入1.8L 水中，用UL35%NaOH调pH至8。冷却，抽滤，得到棕黄色滤液转移至5L 三口瓶中。回温到15 20。C，加入氰乙酰胺132.0 g，滴加225mL35%NaOH。 控温<25"继续反应2小时，析出大量黄色固体。加水并加热至55 6(TC溶解固 体，活性炭脱色，冰醋酸调至pH为6，冷却，抽滤，得米黄色固体，8(TC鼓 风干燥24小时，得到127.4g黄色固体，收率71.0%。 实施例2:向2 L三口瓶中加入DMF 550 ml，控温小于25。C滴加三氯氧磷420.0 g，然 后滴加4-甲基吡啶85.0g。滴毕，继续反应2小时。冰浴下将反应液滴加入2.5L 水中，用UL35%NaOH调pH至8。冷却，抽滤，得到棕黄色滤液转移至5L 三口瓶中。回温到15 20。C，加入氰乙酰胺132.0 g，滴加225mL35。/。NaOH。 控温小于25'C继续反应2小时，析出大量黄色固体。加水并加热至55 60'C溶 解固体，活性炭脱色，冰醋酸调至pH为6，冷却，抽滤，得米黄色固体，80°C 鼓风干燥24小时，得到125.0g黄色固体，收率70.0%。权利要求1. 一种制备5-氰基-(3，4’-双吡啶)-6(H)-酮(式I化合物)的方法。id="icf0001" file="A2006101653910002C1.gif" wi="49" he="31" top= "35" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其特征为a)4-甲基吡啶首先与N，N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下反应，然后再与氰乙酰胺反应得到的式(I)所示化合物的钠盐体系直接用水稀释。b)加热溶解式(I)所示化合物的钠盐、脱色处理；c)冰醋酸调pH值至酸性，经冷却抽滤得目标产品。id="icf0002" file="A2006101653910002C2.gif" wi="29" he="14" top= "111" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>4-甲基吡啶2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于4-甲基吡啶向式(I )转化中，4-甲基吡啶滴毕后的反应时间为1 2小时，优选1小时。然后再进行与氰乙酰 胺的反应。3. 根据权利要求1所述的方法，在4-甲基吡啶向式(I )化合物的转化中，其 特征在于反应完毕后加水量为，以水的重量相对于4-甲基吡啶的重量计，比 例为5: 1 10: 1，优选为8: 1。4. 根据权利要求1所述的方法，在4-甲基吡啶向式(I )化合物的转化中，所 述脱色处理所用的吸附剂为硅藻土、硅胶、活性炭，优选活性炭。全文摘要本专利技术涉及式(I)化合物5-氰基-(3，4′-双吡啶)-6(H)-酮的制备方法，将4-甲基吡啶与N，N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下，反应生成中间态式(II)化合物，再与氰乙酰胺反应，经分离得到(I)化合物。该化合物是制备氨力农的重要中间体。文档编号C07D213/00GK101205213SQ20061016539公开日2008年6月25日 申请日期2006年12月19日 优先权日2006年12月19日专利技术者文 卢 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备５－氰基－（３，４′－双吡啶）－６（Ｈ）－酮（式Ⅰ化合物）的方法。＊＊＊（Ⅰ）其特征为：ａ）４－甲基吡啶首先与Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下反应，然后再与氰乙酰胺反应得到的式（Ⅰ）所示化合物的钠盐体系直接用水稀释。ｂ）加热溶解式（Ⅰ）所示化合物的钠盐、脱色处理；ｃ）冰醋酸调ｐＨ值至酸性，经冷却抽滤得目标产品。＊＊＊４－甲基吡啶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卢文，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。