新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供了式I表示的新型乙烯类化合物，其作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可用于预防和/或治疗雌激素依赖性病症或疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一系列取代的芳基乙烯类化合物衍生物，其药物组合物，在制药中的用途，以及预防和/或治疗哺乳动物(特别是人)的雌激素依赖性疾病的方法。
技术介绍
雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个组织或器官含雌激素的受体，包括，例如子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)、皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑。当女性进入更年期以后中，随着雌激素的大量减少，与雌激素相关的受体所在的组织、器官、系统都相应的发生了变化。于是，老年女性通常会出现一系列更年期综合症，包括热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳(Payer，L：各种文化中的更年期，《更年期描述，关于二十世纪九十年代医学和治疗策略的专家报告》，编辑：BurgerH和BouletM，Parthenon出版社，帕克里奇(ParkRidge)，新泽西，美国，1991，3-22页；和RekersH：控制更年期，《更年期描述，关于二十世纪九十年代医学和治疗策略的专家报告》，编辑：BurgerH和BouletM，Parthenon出版社，帕克里奇(ParkRidge)，新泽西，美国，1991，23-43页。)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病。雌激素替代疗法越来越多的被用来治疗女性更年期综合症。同时显示雌激素替代疗法也有益于降低骨质疏松性骨折、预防阿尔茨海默氏病(HendersonVW：雌激素、认知以及其对女性阿尔茨海默病的风险，AmJMed103(3A)：11S-18S，1997)、和降低LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(GrodsteinF，Stampfer，MJ：女性雌激素对冠心病的各种风险，Maturitas30：19-26，1998)。但是雌激素替代疗法的使用增加了乳腺癌和子宫内膜癌的风险(LoboRA：雌激素替代疗法的优势和风险，AmJObstetGynecol173：982-990，1995)。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的活性。在一些组织中它们模仿雌激素，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副作用。作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，雷洛昔芬(Raloxifene)在乳腺和子宫细胞中表现出ER拮抗性，在骨组织、心血管系统中表现出ER激动性。但是，雷洛昔芬在治疗乳腺癌临床效果上并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应(DaviesGC等人，ObstetGyneco193：558-565(1999))。显然，有必要开发更为有效和安全的药物来预防和治疗雌激素依赖性的疾病和病症。概要一方面，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中R0和R1分别独立的选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-SH、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且以上所述环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；A环和B环分别独立的选自芳基、杂芳基和杂环基；所述杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-SH、-COOH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、-OH、杂环基或-NR4R5取代，其中R4和R5分别独立的选自氢、烷基、环烷基，或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数，并且m和n分别独立的选自0、1、2或3。另一方面，本专利技术提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来调节雌激素活性。另一方面，本专利技术提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾病和症状。另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。。另一方面，本专利技术提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备调节雌激素活性药物上的应用。另一方面，本专利技术提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备用以预防和/或治疗雌激素依赖性疾病或病症的药物上的应用。另一方面，本专利技术提供了一种调节哺乳动物特别是人类雌激素活性的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药。另一方面，本专利技术提供了一种预防和/或治疗哺乳动物特别是人类雌激素依赖性的疾病和症状的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药。图标简单说明图1：裸鼠在抗肿瘤(MCF-7)测试中的体重变化专利技术模式除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本专利技术主题作任何限制，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式，除非上下文明确显示并非如此。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中R0和R1分别独立的选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、‑OH、‑NH2、‑SH、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且以上所述环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；A环和B环分别独立的选自芳基、杂芳基和杂环基；所述杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；R2和R3分别独立的选自卤素、‑OH、‑NH2、‑CN、‑SH、‑COOH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、‑S(O)‑烷基和‑S(O)2‑烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、‑S(O)‑烷基和‑S(O)2‑烷基可选择性的独立的被卤素、‑OH、杂环基或‑NR4R5取代，其中R4和R5分别独立的选自氢、烷基、环烷基，或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数，并且m和n分别独立的选自0、1、2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.14 US 61/646,668;2012.05.14 US 61/646,628;1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体
或前药，
其中
R0和R1分别独立的选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中烷基、环烷
基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-SH、烷基、
卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且以上所述环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选择性
的被氧化；
A环和B环分别独立的选自芳基、杂芳基和杂环基；所述杂环基和杂芳基的碳原子可选
择性的被氧化；
R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-SH、-COOH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环
基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S
(O)2-烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、
单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、-OH、杂环
基或-NR4R5取代，其中R4和R5分别独立的选自氢、烷基、环烷基，或者R4和R5以及与它们相连
的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；
m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数，并且m和n分别独立的选自0、1、2
或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形
物、互变异构体或前药，其中，
R0和R1分别独立的选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环
基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、烷基、卤代烷基和烷氧基
的基团取代，并且环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；或
R0和R1分别独立的选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基
可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、烷基和烷氧基的基团取代，并且环烷基和
杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；或
R0和R1中的一个为烷基或卤代烷基，另一个选自以下基团
a)包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳基，所述杂芳基可选择性的被一个
或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基；优选为选择性的被一个或多个
卤素取代的噻吩基；
b)包含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的6元杂芳基，所述杂芳基可选择性的被一
个或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基，并且所述杂芳基上的碳原子
可选择性的被氧化；优选为选择性的被一个或多个-OH取代的吡啶基；
c)5元或6元环烷基，所述环烷基可选择性的独立的被一个或多个以下基团取代：卤
素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基，并且所述环烷基上的碳原子可选择性的被氧化；优选为
选择性的被一个或多个-OH取代的环己酮基或环己基；
d)苯基，所述苯基可选择性的被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基和烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形
物、互变异构体或前药，其中，
R0和R1中的一个选自氢、卤素和烷基，其中烷基可选择性的独立的被以下基团取代：卤
素、-OH、NH2、烷氧基；或选自可选择性的被一个或多个卤素取代的烷基；并且
R0和R1中的另一个为式(II)所示的结构：
式(II)所示结构中的虚线表示由X、Y和W以及与它们相连的碳原子组成的5元环为饱和
的或不饱和的，
其中X、Y和W分别独立的选自C、N、O和S；所述5元环可选择...

【专利技术属性】
技术研发人员：校登明，祝力，胡远东，余荣，胡伟，赵娜，彭勇，罗鸿，韩永信，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11