磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种医药工程技术领域的（６Ｒ，１２ａＲ）－６－（１，３－苯并二氧杂环－５－基）－２－甲基－２，３，６，７，１２，－１２ａ－六氢吡嗪基［１’，２’：１，６］吡啶基［３，４－ｂ］吲哚－１，４－二酮的合成方法，以Ｄ－色氨酸甲酯与胡椒醛为原料制备经Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ环化反应生成顺式－１，３－二取代咔波啉中间体，再经过３－仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物即他达拉非。本发明专利技术中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤－Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ环化反应生成的反式－１，３－二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体的立体专一构型产率，从而提高他达拉非的整体收率达到优化改进合成工艺的目的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药工程
的化合物的合成方法，具体涉及一种磷 酸二酯酶5抑制剂一一(6R，12aR)-6-(l，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基 -2，3，6，7,12，-12&-六氢吡嗪基吡啶基吲哚-1，4-二酮(他达拉非)的 合成方法。
技术介绍
男性性功能障碍的发病率在近十年来呈现出上升趋势，正在越来越严重地影 响着人类的正常生活。2003年，治疗性功能障碍的药物他达拉非(Tadalafil商品 名Cialis)被研制出来。(6IU2aR)-6-(l,3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基 -2,3，6，7,12，-12&-六氢吡嗪基吡啶基喷哚-1，4-二酮，即他达拉非， 开始是作为一种具有磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制活性的化合物而进入人们的研 究视野。后来，研究人员发现了他达拉非具有很好的抗磷酸二酯酶5抑制活性。 之后，美国礼来(Lilly-ICOS)公司将其用于治疗男性功能性勃起障碍。他达拉 非的作用机制是以磷酸二酯酶5 (PDE5)为作用靶点，通过有效抑制人体血管 平滑肌肉组织内磷酸二酯酶5的水平，减少环状鸟苷酸水解而起到舒缓扩张血管 的作用。与同类型药物的治疗效果相比，他达拉非表现出更优良的疗效。关于他达拉非的合成文献报道不多，其通常的合成是以D—色氨酸甲酯与 胡椒醛为原料经皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)环化反应生成顺式一l, 3 — 二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且縮合闭 环得到产物。其中的关键歩骤是顺式一1， 3 — 二取代一四氢一p—咔波啉中间体 的生成。然而，从皮克特-施彭格勒环化反应制备该l， 3 — 二取代一四氢一p—昨 波啉中间体，通常得到的是顺式和反式异构体的混和物，如下式所示<formula>formula see original document page 5</formula>经对现有技术的文献检索发现，Eric D.Cox等人在《J.Org.Chem.》(有机化 学杂志)1997年第62期，第44-61页上发表"Enantiospecific Fonnation of 7hi i 1，3画Disubstituted Tetrahydro-P-carbolins by the Pictet-Spengler Reaction and Conversion of Diastereo迈ers into Their Thi加Counterparts by Scission of the C-l/N-2 Bon(n:经皮克特-施彭格勒反应和基于C-l/N-2键断裂实现顺式立体 异构体转化为反式立体异构体而立体选择性生成反式1， 3一二取代一四氢一p一咔波啉)，该文中提及皮克特-施彭格勒环化反应底物中a^b位置上不同的取代基 Ri、 R2、 R3会促使生成不同比例的顺反异构体，尤其是当b位置连接有芳香取 代基时以反式产物为主。b位置的取代基因空间位阻效应而对产物构型产生影响； 并且提及顺式构型产物通过C-N键的断裂、重接，实现向更稳定的反式构型的 转化条件。但是，对于反式构型产物向顺式构型转化的条件却没有详细的报道。 检索中还发现，在Lilly公司的专利US,6143746中曾经简单提到酸性条件可以促 使该转化发生，但是对于反式异构体向顺式异构体转化的具体条件没有任何说 明。目前，对于皮克特-施彭格勒环化反应顺反构型产物的分离方法是针对其顺 反异构体的极性差别，采用柱分离或者重结晶方法分离顺反异构体，费时费力而 且不利于扩大化的合成工艺；这样的分离方法也必然影响到他达拉非合成的整体 收率和工艺操作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种磷酸二酯酶5抑制剂 他达拉非的合成方法，即(6IU2aR)-6-(l，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基 -2，3，6，7，12，-12&-六氢吡嗪基吡啶基吲哚-1，4-二酮的合成方法。本 专利技术中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤一皮克特-施彭格勒环 化反应生成的反式一l, 3—二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提 髙咔波啉中间体顺式异构体的立体专一构型产率，从而提髙他达拉非的整体收率，达到优化改进合成工艺的目的。本专利技术是通过以下技术方案实现的以D—色氨酸甲酯与胡椒醛为主要原料 制备经皮克特-施彭格勒环化反应生成顺反构型产物的混和物，进而将其中的反 式咔波啉中间体转化为顺式，得到单一立体构型产物顺式咔波啉中间体，再经过 仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且縮合闭环得到产物他达拉非。本专利技术包括以下合成步骤第一步，将D—色氨酸甲酯，胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓 慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合 体——中间体I。所述第一步中，具体参数条件为D—色氨酸甲酯0.04mol，8，72g，胡椒醛 (J.042mo1， 6.3g，摩尔当量为1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰盐浴降温至 0"，缓慢滴加三氟醋酸5.7ml，并搅拌lh，升至室温继续反应24h。所述第一步中，D—色氨酸甲酯为自制或者购买；其中，中间体I的顺式构 型为C1(R)，C3(R);反式构型为C1(R)，C3(S)，如以下结构式所示(1R,3R)~cis (1R,3S)-trans 1, 3—二取代一四氛一p—咔波啉中间体第二步，将第一步中得到的中间体I溶解在水和域甲醇混合溶剂中，加入盐 酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式一i， 3—二取代咔波啉甲酸甲酯中间体n。所述第二步中，具体参数条件为具体参数条件为中间体l9.7g溶解在水 和甲醇混合溶剂150ml中，盐酸浓度范围是0.5—1.5摩尔/升，盐酸用量为反应 原料摩尔当量的1.2—1.5倍，水浴加热升温至40—6(TC继续反应2—4天。第三步，将第二步得到的中间体n和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯。滴加完毕，升温继续反应。得到中间体m。所述第三步中，采用氮气氛围保护，使用干燥处理的氯仿做溶剂可以适当提 髙产率。碱性催化剂可以采用无机或者有机碱，本专利技术中采用过量碳酸氢钠催化; 采用有机碱如三乙胺可以适当减少使用当量。所述第三步中，具体参数条件为中间体113,1,1.058,摩尔当量为1.2 的碳酸氨钠0.41g，室温下溶于氯仿50ml中，冰浴降温至01C,将摩尔当量为1.1 的氯乙酰氯3.311111101共0.2641111稀释在10ml氯仿中缓慢滴加，滴加完毕，升温 至25"继续反应1.511。第四步，将第三步得到中间体m和甲氨/乙醇溶液，室温下溶于乙醇中，氮气氛围下升温至回流，继续反应，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色 结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，得到产物他达拉非。所述第四步中，具体参数条件为中间体m3.5mmol，1.37g,质量百分比27 %的甲氨/乙醇溶液0.8化，其中含7.7mmol摩尔当量为l.l的甲氨，室温下溶于 乙醇30ml中，氮气氛围下升温至回流，继续反应10h。 基于上述描述，本专利技术方法的反应路线如下<form本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（６Ｒ，１２ａＲ）－６－（１，３－苯并二氧杂环－５－基）－２－甲基－２，３，６，７，１２，－１２ａ－六氢吡嗪基［１’，２’：１，６］吡啶基［３，４－ｂ］吲哚－１，４－二酮的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：第一步，将Ｄ－色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合体－－中间体Ⅰ；第二步，将第一步中得到的中间体Ⅰ溶解在水和／或甲醇溶剂中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式－１，３－二取代咔波啉甲酸甲酯中间体Ⅱ；第三步，将第二步得到的中间体Ⅱ和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕，升温继续反应，得到中间体Ⅲ；第四步，将第三步得到中间体Ⅲ和甲氨／乙醇溶液，室温下溶于乙醇中，氮气氛围下升温至回流，继续反应，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，得到产物他达拉非。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，刘文陆，张健存，彭英丹，陈尧，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]