S构型4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及药物化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的S型异构体、其二甲苯磺酸盐(式II)以及所述二甲苯磺酸盐的多晶型物，并具体公开了其制备方法。生物学试验数据表明，本发明专利技术提供的S型异构体化合物及其二甲苯磺酸盐对EGFR和Her2酪氨酸激酶都显示了较好的抑制活性，体内对HER-2高表达NCI-N87抑制瘤模型表现出较好地抑制作用，尤其是式II所示化合物的晶型A明显具有更好的溶解度及体内药效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工
，具体涉及N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的S型立体异构体、其二甲苯磺酸盐以及所述二甲苯磺酸盐的多晶型，并具体公开了其制备方法和作为酪氨酸酶抑制剂的用途。
技术介绍
肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。传统的肿瘤治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。专利文献CN102030742A具体公开了作为酪氨酸酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物，并具体公开了化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺，该化合物对EGFR和Her2均具有较高的体外抑制活性；现有试验数据表明该化合物比同类已经上市产品Lapatinib()具有更好的抑制肿瘤生长的作用和良好的安全性。专利文献CN103304544A公开了N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺消旋体二甲苯磺酸盐及多晶型。为更好、更有效地开发研究该化合物并能够潜在地应用于临床，本专利技术对该化合物的光学异构体及其二甲苯磺酸盐进行了研究，并基于该研究而完成本申请。
技术实现思路
本专利技术人以开发具有良好理化性质或/和优异药物疗效、并适于制备成药用组合物形式的化合物为目的，对N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的立体异构体进行了研究，获得了其S-型异构体、所述异构体的二甲苯磺酸盐、以及所述二甲苯磺酸盐的晶体形式。试验数据表明，该异构体及其二甲苯磺酸盐具有良好的生物活性和细胞增殖抑制作用，而且其二甲苯磺酸盐及多晶型还具有比拉帕替尼更好的体内药效，更适于制备用于预防或治疗癌症的药物，本专利技术正是基于此而完成。本专利技术第一方面提供一种式I所示化合物(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺、或其药学上可接受的盐；本专利技术第二方面提供式II所示(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐，即式I所示化合物的二甲苯磺酸盐：本专利技术的专利技术人令人惊奇地发现，式II所示化合物可以以一种以上的多晶型物存在，并制备得到两种不同的晶体形式，分别命名为晶型A、晶型B。该晶型A和B在水中均显示出较好的溶解性，有利于体内吸收、分布，具有比碱基更好的稳定性，有利于包装和贮存。特别是显著地改善了药代性质如增加了体内暴露量，延长了半衰期等，更加适用于制备用于预防或治疗癌症的药物。为此，本专利技术提供了式II所示化合物的晶体形式。本专利技术第三方面提供式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(即X-RPD)图谱在4.6°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，15.0°±0.2°，18.0°±0.2°，19.7°±0.2°，20.1°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，21.9°±0.2°处有特征衍射峰。具体地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，7.2°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5±0.2°，15.0°±0.2°，15.9°±0.2°，16.6°±0.2°，17.6°±0.2°，18.0°±0.2°，18.3°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.7°±0.2°，20.1°±0.2°，20.5°±0.2°，21.0°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，21.9°±0.2°，22.8°±0.2°，24.0°±0.2°，24.4°±0.2°，24.8°±0.2°，27.0°±0.2°，27.4°±0.2°处有特征峰。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型A具有如图1所示的X-RPD图谱。本专利技术所述晶型A经差示扫描量热(DSC)分析，其图谱在144.5～160.2℃、225.5～244.6℃范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分别出现在150.4±2℃、242.9±2℃；在本专利技术的一个实施例中，本专利技术所述晶型A具有如图2所示的DSC图谱。本专利技术第四方面提供式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.5°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，13.5°±0.2°，14.6±0.2°，15.1°±0.2°，15.5°±0.2°，16.1°±0.2°，17.1°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.6°±0.2°，19.9°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°，22.2°±0.2°，22.8°±0.2°，23.3°±0.2°，26.2°±0.2°，27.1°±0.2°处有特征衍射峰。具体地，所述晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.5°±0.2°，7.1°±0.2°，7.6°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，12.8°±0.2°，13.5°±0.2°，14.6°±0.2°，15.1°±0.2°，15.5°±0.2°，15.7°±0.2°，15.8°±0.2°，16.1°±0.2°，16.3°±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.2°±0.2°，18.4°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.6°±0.2°，19.9°±0.2°，20.8°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°，...

【技术保护点】
一种式I所示化合物(S)‑N‑(4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基)‑6‑(5‑((2‑(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)‑2‑呋喃基)‑喹唑啉‑4‑胺、或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
2014.11.28 CN 20141071722781.一种式I所示化合物(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基
氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺、或其药学上可接受的盐
2.式I所示化合物的二甲苯磺酸盐：(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基
亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐，其具有式II所示的结构
3.式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-
射线粉末衍射(即X-RPD)图谱在4.6°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，15.0°±0.2°，18.0°
±0.2°，19.7°±0.2°，20.1°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，21.9°±0.2°处有特征衍射峰；
具体地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在
4.6°±0.2°，4.8°±0.2°，7.2°±0.2°，9.2°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5±0.2°，15.0°±0.2°，15.9°
±0.2°，16.6°±0.2°，17.6°±0.2°，18.0°±0.2°，18.3°±0.2°，18.8°±0.2°，19.1°±0.2°，19.7°±
0.2°，20.1°±0.2°，20.5°±0.2°，21.0°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，21.9°±0.2°，22.8°±
0.2°，24.0°±0.2°，24.4°±0.2°，24.8°±0.2°，27.0°±0.2°，27.4°±0.2°处有特征峰；更具体
地，所述晶型A具有如图1所示的X-RPD图谱。
4.根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC图谱在144.5～160.2
℃、225.5～244.6℃范围内分别出现吸热峰；更具体地，其吸热峰的峰值分别出现在150.4
±2℃、242.9±2℃；更具体地，所述晶型A具有如图2所示的DSC图谱。
5.式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-
射线粉末衍射图谱在4.5°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，13.5°±0.2°，14.6±
0.2°，15.1°±0.2°，15.5°±0.2°，16.1°±0.2°，17.1°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°

\t±0.2°，19.6°±0.2°，19.9°±0.2°，21.2°±0.2°，21.6°±0.2°，21.8°±0.2°，22.2°±0.2°，
22.8°±0.2°，23.3°±0.2°，26.2°±0.2°，27.1°±0.2°处有特征衍射峰；
具体地，所述晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.5°
±0.2°，7.1°±0.2°，7.6°±0.2°，8.5°±0.2°，9.1°±0.2°，11.9°±0.2°，12.8°±0.2°，13.5°±
0.2°，14.6°±0.2°，15.1°±0.2°，15.5°±0.2°，15.7°±0.2°，15.8°±0.2°，16.1°±0.2°，16.3°
±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.2°±0.2°，18.4°±0.2°，18.7°±0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张龙，赵树雍，范传文，周豪杰，郑庆梅，郑善松，杨莹莹，李玉浩，林晓宏，黄兆伟，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37