嘧啶胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶胺合成方法，旨在提供一种由硫代嘧啶酰胺还原重排得到嘧啶胺的合成方法。包括步骤：（１）室温下将硫代嘧啶酰胺溶于有机溶剂，将所得溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕在２５～１１０℃温度下搅拌反应２～６小时；（２）反应结束冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物后用柱色谱法分离得到嘧啶胺纯品。该合成方法条件温和，产率较高；在还原条件下的反应有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，特别是一种由硫代嘧啶酰胺还原重排得 到。
技术介绍
已有的制备嘧啶胺的方法大多是在碱及催化剂的存在下，胺和缺电子型嘧啶环发生亲核取代反应生成嘧啶胺，如Og.Ze仏(2006, & 395-398)报道了一种 在K2C0s、 LiHMDS等碱和Pd催化剂存在下合成嘧啶胺的方法。该方法存在的缺陷 是(1)实验过程中使用含Pd催化剂，导致重金属残留，环境不友好；(2) 该方法中存在胺对嘧啶环2位与4位的竞争取代，导致区域选择性不好。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种由硫代嘧啶酰胺还原重 排得。 该方法包括以下步骤(1) 室温下将硫代嘧啶酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢 化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25 11(TC温度下搅拌反应2 6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1: 2 1: 20;(2) 待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱 色谱法进行分离，得到嘧啶胺纯品； 其反应式如下式(1)中W为嘧啶环，R2为芳基或垸基基团。作为一种改进，所述式(1)中取代基R'为2位取代嘧啶或4位取代嘧啶，其结构式如下式中R3为H、 CH3、 CH线、0CH3、 0CH线、NH2、 OH或卣素基团，R'为H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH线、丽2、 OH或卣素基团。作为一种改进，所述式(1)中取代基R2为芳基或烷基基团；所述芳基是取 代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟 苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基) 苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基； 萘基是a-萘基或P-萘基。作为一种改进，所述金属氢化物为氢化铝锂或硼氢化钠。 作为一种改进，所述的步骤l中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己垸、 1，4-二氧六环或甲苯。本专利技术的有益效果是本专利技术所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物以及农药的合成和应用 中具有非常重要的作用。该合成方法条件温和，产率较高；在还原条件下实施的 该反应有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作 简便，适用于实验室制备和工业规模生产。具体实施方式实施例1酰胺la(L5 mmo1，596 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入6当量氢化 铝锂(9 mmo1，343 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(372 mg， 95%)。附2a: 5h (500應z， CDC13, TMS) 3.79 (3H， s， OMe), 3.89 (6H, s, OMe), 5.53 (1H, s, CH)， 6.87 (2H, d, /9, Ph), 6.94(1H， s, NH), and 7.51 (2H, d, /9， Ph); Sc (125 MHz, CDC13, TMS) 54.0, 55.7， 77.3, 80.8, 114.2, 121.2, 133.1, 155.4, 159.4， and 172.2; MS (ESI) m/z 261(+); m.p.卯-91 °C.实施例2酰胺la(l. 5 mmol，596 mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入6当量氢化 铝锂(9 mmol,343 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕室温下(25°C) 搅拌进行反应6小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌 l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层 用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将 该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(349 mg， 89%)。实施例3酰胺la(1.5 mmo1，596 mg)溶于无水乙醚(15 mL)，逐滴滴入6当量氢化铝锂 (9 mmo1，343 mg)的无水乙醚(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(35°C)，搅 拌进行反应3.5小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌 l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层 用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将 该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(360 mg， 92%)。实施例4酰胺la(1.5 mmo1，596 mg)溶于无水1， 4-二氧六环(15 mL)，逐滴滴入6当量 氢化铝锂(9 mmo1，343 mg)的无水1， 4-二氧六环(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至 回流(ll(TC)，搅拌进行反应2. 5小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和 饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液， 分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱 溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(364 mg， 93%)。实施例5酰胺la(l. 5 mmol， 596 mg)溶于无水甲苯(15 mL)，逐滴滴入6当量氢化铝锂 (9 mmo1，343 mg)的无水甲苯(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(ll(TC)， 搅拌进行反应2.5小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅 拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机 层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。 将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(364 mg， 93%)。酰胺la(1.5讓o1，596 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入2当量氢化 铝锂(3 mmo1，114 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(184 mg， 47。/。)。酰胺la(L5 mmo1,596 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入10当量氢化 铝锂(15 mmo1，572 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，实施例6<formula>formula see original docume本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嘧啶胺的合成方法，包括以下步骤：（１）室温下将硫代嘧啶酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在２５～１１０℃温度下搅拌反应２～６小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为１∶２～１∶２０；（２）待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱色谱法进行分离，得到嘧啶胺纯品；其反应式如下：＊＊＊（１）式（１）中Ｒ↑［１］为嘧啶环，Ｒ↑［２］为芳基或烷基基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈香，吴军，商志才，张培志，雷美康，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]