本发明专利技术涉及制备式（ⅠＡ）化合物的方法，式（ⅠＡ）化合物是促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）受体的有效和特异性拮抗剂，所述方法从式（Ⅰ）的中间体化合物开始，通过铜催化的偶合反应，其中取代基如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在各种二环化合物的合成中用于制备关键中间体的新的方法和中间体化合物，所述二环化合物是促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)受 体的有效和特异性的拮抗剂。第 一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)是从羊下丘脑分离得到并证 实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》(Science), 213: 1394-397， 1981)。 已经发现，CRF能引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著变化。据信CRF 是由垂体前叶基础性(basal)和应激性释放促肾上腺皮质激素("ACTH")、卩-内 啡肽和其它阿片黑皮质素前体("POMC")衍生肽的主要生理调节剂(Vale等人， Science 213: 1394-1397, 1981)。除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，CRF表现为关键性 的中枢神经系统的神经递质之一，并在整合(integrating)机体对应激的总体反 应中起到了决定性作用。直接向大脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环 境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。因此，临床资料表 明CRF受体拮抗剂可能代表了一类新颖的抗抑郁症和/或抗焦虑药物，可用 于治疗表现为CRF过度分泌的神经精神障碍(neuropsychiatric disorders)。本专利技术涉及一种用于制备如WO 04/094420中所公开的式(IA)化合物的 新方法，该方法由通式(I)的关键中间体开始，变量R、 R,和X可如下定义，但式(I)化合物是用来制备各种二环CRF 拮抗剂，所述二环CRF拮抗剂包括但不限于在WO 95/10506、 WO 04/094420、 WO 03/008412和WO 95/33750中描述的那些，其中R、 R!和X的含义可以 不同。在式(I)化合物中，R、 R4和X可具有如下含义R是芳基或杂芳基，各自可以被l-4个基团J取代，基团J选自卤素、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卣代Cl-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卣代Cl-C6烷氧基、-C(0)R2、硝基、羟基、-NR3R4、氰基和或基团Z;R，是氢、C3-C7环烷基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷硫基 (thioalkyl)、 C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卣代Cl-C6烷基、卣代Cl-C6烷 氧基、卣素、NR3R4或氰基；R2是C1-C4烷基、-OR3或-NR3R4;R3是氢或Cl-C6烷基；R4是氢或Cl-C6烷基；Rs是Cl-C6烷基、卣代Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卤代Cl-C6烷 氧基、C3-C7环烷基、羟基、卣素、硝基、氰基、-NR3R4; -C(0)R2;X是卤素。如在WO 04/094420中公开的式(IA)化合物具有如下结构其中虚线可以表示双键； R，相当于R; R、相当于Rl; R，2相当于R2; R，3相当于R3; R，4相当于R4; R，5相当于R5;R，6是C1-C6烷基、囟代Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卤代Cl-C6烷 氧基、C3-C7环烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、-NR，3R，4; -C(0)R，2;R，7是氬、Cl-C6烷基、卤素或卤代Cl-C6烷基；R，8是氢、C3-C7环烷基、Cl-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 NR，3R，4或氰基；R，9是氢、C3-C7环烷基、Cl-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 NR，3R，4或氰基；R、o是氢、C3-C7环烷基、Cl-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 NR，3R，4或氰基；R，ii是氢、C3-C7环烷基、Cl-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 NR、R，4或氰基；R，,2是R，3或-C(0)R，2;D是CR，8R，9或当与G双键相连时D是CR，8;G是CR、oR'n或当与D双键相连时G是CR'k)，或当与X双键相连当 X为碳时G为CR'h);W是4-8元碳环，所述碳环可以是饱和的或可以含有l-3个双键，和其中- 一个碳原子被羰基或S(O)m代替；和-l-4个碳原子可以任选地被氧、氮或NR、2、 S(0)m、羰基代替，并且该 环可进一步被1-8个R，6基团取代；Z是5-6元杂环，所述杂环可以被1-8个R，5基团取代； m是0-2的整数。W定义中代表性的环包括，但不限于下列结构和衍生物<formula>formula see original document page 10</formula>其中Wl代表1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物；W2代表咪唑烷-2-酮衍生物；W3代表四氢嘧啶-2(lH)-酮衍生物；W4代表2，5-二氢-1,2,5-噻二唑l-氧化物衍生物；W5代表1,2，5-噻二唑烷l-氧化物衍生物；W6代表2，5-二氢-1，2,5-噻二唑l，l-二氧化物衍生物；W7代表1,2，6-噻二嗪烷l-氧化物衍生物；W8代表1,2,6-噻二嗪烷l,l-二氧化物衍生物；W9代表吡咯烷-2-酮衍生物；W10代表2,5-二氢-1,2,5-噻二唑烷l，l-二氧化物衍生物；Wll代表1，3-嚅唑烷-2-酮衍生物；W12代表异口塞唑烷l,l-二氧化物衍生物；W13代表2(1H)-吡啶酮衍生物；W14代表3(2H)-哒。秦酮；W15代表2,3-哌溱二酮衍生物；和q是0-4的整数，n是0-6的整数，p是0-3的整数以及m、 R，6和R，12 如上所定义。在本专利技术的另 一方面提供一种用于制备式(IIA)化合物的方法(r、(IIA)r'r 、n它们对应于式(IA)化合物，其中W相当于W2衍生物，D和G是-CH2 以及R，、 RV R，6、 R，,2和Z具有如上定义的含义。在本专利技术的又一方面提供一种用于制备式(IIIA)化合物的方法，式(IIIA) 化合物对应于式(IIA)化合物，其中R、是-CH3， R，是苯基衍生物，Z是吡唑 基衍生物。<formula>formula see original document page 11</formula>如文中所用的作为基团或者基团的一部分的术语Cl-C6烷基是指含有 1-6个碳原子的直链或者支链烷基；该基团的实例包括曱基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基。术语C3-C7环烷基指的是3-7个碳原子的非芳香单环烃环，该基团的实 例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且不饱和的环烷基包 括环戊烯基和环己烯基等。术语卤素指的是氟、氯、溴或碘原子。术语卣代Cl-C6烷基或卣代Cl-C2烷基指的是具有一个或多个碳原子 且其中至少 一个氢原子被卣素代替的烷基，例如三氟曱基等。术语C1-C6烷硫基可为直链或支链的烷硫基，例如曱硫基、乙硫基、丙 硫基、异丙硫基(thioisopropyl)、 丁硫基、仲丁硫基、叔丁A乾基等术语C2-C6链烯基定义为含有一个或多个双键并且具有2-6个碳原子的 直链或支链烃基；该基团的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯 基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基等。术语Cl-C6烷氧基可以是直链或支链烷氧基；该基团的实例包括甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式（Ⅰ）化合物开始通过式（Ⅰ）化合物和上面残基－Ｗ－Ｚ的反应性衍生物之间的铜催化的偶合反应来制备式（ⅠＡ）的化合物的方法， ＊＊＊ Ｒ是芳基或杂芳基，各自可以被１－４个基团Ｊ取代，基团Ｊ选自： 卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］、硝基、羟基、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、氰基和或基团Ｚ； Ｒ↓［１］是氢、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷硫基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤素、ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］或氰基； Ｒ↓［２］是Ｃ１－Ｃ４烷基、－ＯＲ↓［３］或－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］； Ｒ↓［３］是氢或Ｃ１－Ｃ６烷基； Ｒ↓［４］是氢或Ｃ１－Ｃ６烷基； Ｒ↓［５］是Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］； Ｘ是卤素； 以及 Ｒ’相当于Ｒ； Ｒ’↓［１］相当于Ｒ１； Ｒ’↓［２］相当于Ｒ２； Ｒ’↓［３］相当于Ｒ３； Ｒ’↓［４］相当于Ｒ４； Ｒ’↓［５］相当于Ｒ５； Ｒ’↓［６］是Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、－ＮＲ’↓［３］Ｒ’↓［４］；－Ｃ（Ｏ）Ｒ’↓［２］； Ｒ’↓［７］是氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、卤素或卤代Ｃ１－Ｃ６烷基； Ｒ’↓［８］是氢、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、ＮＲ’↓［３］Ｒ’↓［４］或氰基； Ｒ’↓［９］是氢、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、ＮＲ’↓［３］Ｒ’↓［４］或氰基； Ｒ’↓［１０］是氢、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、ＮＲ’↓［３］Ｒ’↓［４］或氰基； Ｒ’↓［１１］是氢、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、ＮＲ’↓［３］Ｒ’↓［４］或氰基； Ｒ’↓［１２］是Ｒ’↓［３］或－Ｃ（Ｏ）Ｒ’↓［２］； Ｄ是ＣＲ’↓［８］Ｒ’↓［９］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：瑟吉奥巴奇，莫妮卡德尔波格托，西蒙娜古尔菲，阿尔赛德珀博尼，阿里安娜里比凯，保罗斯塔比尔，马西亚坦皮里，
申请(专利权)人：SB药物波多黎各公司，纽罗克里恩生物科学公司，
类型：发明
国别省市：PR[波多黎各]
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