用于激酶抑制的杂芳基化合物制造技术

本文描述调节包括突变EGFR和突变HER2激酶活性的激酶活性的化合物和药物组合物、以及治疗与包括突变EGFR和突变HER2活性的激酶活性相关的疾病和病状的化合物、药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月19日提交的美国临时专利申请序列号62/014,500的优先权；所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。序列表本申请含有已以ASCII格式电子提交，并且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2015年5月12日创建，名为477APCT_SL.txt，并且大小是767字节。背景生物信号转导是指向细胞中以及在细胞内传递刺激性或抑制性信号，从而常常通过信号传递事件级联在所述细胞内产生生物应答。已研究许多信号转导路径和它们的生物应答。已发现信号转导路径的各种组分的缺陷是许多疾病的原因，所述疾病包括众多形式的癌症、炎症性病症、代谢病症、血管和神经元疾病。这些缺陷可常常发生在基因水平上，其中DNA插入、缺失或易位可例如在一些癌症的情况下导致细胞不可控制地增殖。信号转导常常由称为激酶的某些蛋白质介导。激酶可通常分类成蛋白质激酶和脂质激酶，并且某些激酶展现双重特异性。蛋白质激酶是催化其它蛋白质和/或它们自身(即自体磷酸化)的磷酸化的酶，并且可通常基于它们的底物利用加以分类，例如：主要使底物在酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸激酶(例如KIT、erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src和abl)、主要使底物在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、以及使底物在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化的双重特异性激酶。表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。诸如表皮生长因子(EGF)的配体的结合诱导EGFR的构象变化，其促进受体同二聚体或异二聚体形成，从而导致活化EGFR酪氨酸激酶活性。活化的EGFR接着使它的底物磷酸化，从而导致活化细胞内多个下游路径，包括涉及于细胞存活中的PI3K-AKT-mTOR路径和涉及于细胞增殖中的RAS-RAF-MEK-ERK路径。(Chong等NatureMed.2013；19(11):1389-1400)。在美国约10％的NSCLC患者(10,000例/年)以及在东亚约35％的NSCLC患者被报道具有肿瘤相关的EGFR突变。(Lynch等NEnglJMed.2004；350(21):2129-39)。绝大多数具有EGFR突变的NSCLC病例不也具有另一致癌基因的突变(例如KRAS突变、ALK重排等)。EGFR突变主要发生在编码一部分EGFR激酶结构域的EGFR外显子18–21内。EGFR突变通常是杂合性的，伴有突变等位基因拷贝数的扩增。约90％的这些突变是外显子19缺失或外显子21L858R点突变。这些突变使EGFR的激酶活性增加，从而导致下游促存活信号传导路径过度活化。(Pao等NatRevCancer2010；10:760-774)。EGFR激酶结构域中的小缺失、插入或点突变已被编目并详细描述于科学文献中。参见例如Sharma,NatRe.Cancer2007；7:169(特征在于氨基酸747的同框缺失的外显子19突变占突变的45％，导致L858R取代的外显子21突变占突变的40–45％，并且其余10％的突变涉及外显子18和20)；Sordella等,Science2004；305:1163；以及Mulloy等,CancerRes2007；67:2325。EGFR突变体也包括具有两个或更多个突变的组合的那些，诸如本文所述的那些。举例来说，“DT”是指外显子20中的T790M门卫点突变和外显子19中的五氨基酸缺失(delE746_A750)。另一常见突变组合是包括T790M门卫点突变和外显子21中的L858R点突变的“LT”。EGFR外显子20插入据报道占所有EGFR突变肺肿瘤的约4–9.2％(Arcila等2013；12(2):220-9；Mitsudomi和YatabeFEBSJ.2010；277(2):301-8；Oxnard等JThoracOncol.2013；8(2):179-84)。大多数EGFR外显子20插入发生在外显子20的编码氨基酸767至774的区域中，所述区域在EGFR的激酶结构域的C螺旋之后的环内(Yasuda等LancetOncol.2012；13(1):e23-31)。除A763_Y764insFQEA以外的EGFR外显子20插入突变体在临床前模型中在极大程度上与对临床上可实现剂量的可逆EGFRTKI埃罗替尼(erlotinib)(塔西瓦(Tarceva))和吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(Iressa))和不可逆EGFRTKI来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)(吉洛曲夫(Gilotrif))和达可替尼(dacomitinib)(Engelman等CancerRes.2007；67(24):11924-32；Li等Oncogene2008:27(34):4702-11；Yasuda等2012；Yasuda等SciTranslMed.2013；5(216):216ra177；Yuza等CancerBiolTher.2007；6(5):661-7)以及突变体选择性共价EGFRTKIWZ4002(Zhou等Nature2009；462(7276):1070-4)和CO-1686(Walter等CancerDiscov2013；3(12):1404-15)的敏感性较低相关联。代表性TKI不敏感性突变体(D770_N771insNPG)的晶体结构揭示它具有未改变的ATP结合袋，并且不同于EGFR敏化突变，它使EGFR活化而不增加它对ATP的亲和力(Yasuda等2013)。患有具有涉及氨基酸A767、S768、D770、P772和H773的EGFR外显子20插入突变的肿瘤的患者不对吉非替尼或埃罗替尼起响应(Wu等ClinCancerRes.2008；14(15):4877-82；Wu等ClinCancerRes.2011；17(11):3812-21；Yasuda等2012)。在对患有具有典型EGFR外显子20插入的NSCLC的患者的回顾性和前瞻性分析中，大多数在用吉非替尼或埃罗替尼或阿法替尼治疗的过程中显示进行性疾病(Yasuda等2012；Yasuda等2013)。HER2突变据报道存在于约2–4％的NSCLC中(Buttitta等IntJCancer2006；119:2586-2591；Shigematsu等CancerRes2005；65:1642-6；Stephens等Nature2004；431:525-6)。最常见突变是外显子20内的同框插入。在83％的患有HER2相关NSCLC的患者中，四氨基酸YVMA插入突变存在于HER2的外显子20中的密码子775处。(Arcila等ClinCancerRes2012；18:4910-4918)。就腺癌组织学来说，HER2突变似乎更常见于“从不吸烟者”(定义为患者的终生中小于100支香烟)中(Buttitta等2006；Shigematsu等2005；Stephens等2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗与EGFR或HER2的外显子20结构域中的一个或多个插入或缺失突变相关的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的形式，其中：A选自X1选自N和CR1；X2选自N和CR2；X3选自N和CR4；各X4独立地选自N和CR7；X5选自N和CR8；X6选自N和CR9；R1选自H、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、羧基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；R5选自H、烷基、烯基、炔基、–NR10R11、–OR11和–SR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R7独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代；R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且各R12独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.19 US 62/014,5001.一种用于治疗与EGFR或HER2的外显子20结构域中的一个或多个插入或缺失突变相关的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的形式，其中：A选自X1选自N和CR1；X2选自N和CR2；X3选自N和CR4；各X4独立地选自N和CR7；X5选自N和CR8；X6选自N和CR9；R1选自H、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、羧基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；R5选自H、烷基、烯基、炔基、–NR10R11、–OR11和–SR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R7独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代；R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且各R12独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。2.根据权利要求1所述的方法，其中：A选自X2是N；X3是CR4；R1选自H、烷基、酰胺基、酯、卤代基和CN，其各自被0、1、2或3个R12取代；R3是烷氧基；R4是H；R5选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R6是H；R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN；R8选自H、烷基和氨基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代；并且各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代。3.根据权利要求1所述的方法，其中：A选自X1是CR1；X2是N；X3是CR4；R1选自H、Me、Cl、F和CN；R3选自Me和OMe；R4是H；R5选自(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR、6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基；R6是H；并且R8选自H和Me。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述药学上可接受的形式选自盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和柠檬酸盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述药学上可接受的形式是所述甲磺酸盐。6.根据权利要求1所述的方法，其中X1是N。7.根据权利要求1所述的方法，其中X1是CR1。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中X2是N。9.根据权利要求1或6至7中任一项所述的方法，其中X2是CR2，并且R2是H。10.根据权利要求1所述的方法，其中X3是N。11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中X3是CR4，并且R4是H。12.根据权利要求2所述的方法，其中A是13.根据权利要求12所述的方法，其中X4是N。14.根据权利要求12所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。15.根据权利要求12所述的方法，其中X5是N。16.根据权利要求12所述的方法，其中X5是CR8，并且R8选自H和烷基。17.根据权利要求12所述的方法，其中X6是N。18.根据权利要求12所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。19.根据权利要求12所述的方法，其中A是20.根据权利要求2所述的方法，其中A是21.根据权利要求20所述的方法，其中X4是N。22.根据权利要求20所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。23.根据权利要求20所述的方法，其中X5是N。24.根据权利要求20所述的方法，其中X5是CR8，并且R8选自H和烷基。25.根据权利要求20所述的方法，其中X6是N。26.根据权利要求20所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。27.根据权利要求20所述的方法，其中A是28.根据权利要求20所述的方法，其中A是29.根据权利要求20所述的方法，其中A是30.根据权利要求2所述的方法，其中A是31.根据权利要求30所述的方法，其中X4是N。32.根据权利要求30所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。33.根据权利要求30所述的方法，其中X5是N。34.根据权利要求30所述的方法，其中X5是CR8，并且R8选自H和烷基。35.根据权利要求30所述的方法，其中X6是N。36.根据权利要求30所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。37.根据权利要求30所述的方法，其中A是38.根据权利要求2所述的方法，其中A是39.根据权利要求38所述的方法，其中各X4是CR7，并且R7是H，或其中任何两个邻近R7基团连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代。40.根据权利要求2所述的方法，其中A选自41.根据权利要求2所述的方法，其中A是42.根据权利要求41所述的方法，其中X4是N。43.根据权利要求41所述的方法，其中X4是CR7，其中R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基、酯、环己基和CN。44.根据权利要求43所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。45.根据权利要求43所述的方法，其中R7是H或–OMe。46.根据权利要求41所述的方法，其中R8可选自H和烷基，其中所述烷基被0或1个R12取代，并且R12选自氨基、酰胺基和羟基。47.根据权利要求41所述的方法，其中R8选自H、Me和Et。48.根据权利要求41所述的方法，其中X6是N。49.根据权利要求41所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、CN、烷基、酯、酰胺基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。50.根据权利要求49所述的方法，R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。51.根据权利要求50所述的方法，其中R9选自52.如权利要求1所述的方法，其中A是53.如权利要求52所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自氰基、酯和杂芳基。54.如权利要求1所述的方法，其中A是并且X4是CR7，并且R7是酯。55.如权利要求1所述的方法，其中A是并且X4是CR7，并且R7是酯。56.根据权利要求50所述的方法，其中R9是H。57.根据权利要求2所述的方法，其中A选自58.根据权利要求57所述的方法，其中X4是N。59.根据权利要求57所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。60.根据权利要求57所述的方法，其中R8选自H和烷基。61.根据权利要求57所述的方法，其中X6是N。62.根据权利要求57所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。63.根据权利要求57所述的方法，其中R11是被1个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。64.如权利要求1所述的方法，其中A选自65.根据权利要求64所述的方法，其中R11选自66.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自H、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、酯、卤代基、CN、环烷基、脲、氧化膦、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。67.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自H、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、酯、卤代基、CN、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。68.根据权利要求67所述的方法，其中R1选自酰胺基、酯、CN和杂芳基。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述酯选自70.根据权利要求69所述的方法，其中所述酯选自71.根据权利要求70所述的方法，其中所述酯选自72.根据权利要求71所述的方法，其中所述酯选自73.根据权利要求69所述的方法，其中所述酰胺选自74.根据权利要求68所述的方法，其中所述酰胺选自75.根据权利要求1所述的方法，其中R3选自H、烷基、烷氧基和卤代基。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述烷氧基是–OMe。77.根据权利要求1所述的方法，其中R5选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。78.根据权利要求77所述的方法，其中R5是–NR10R11，R10是烷基，R11是被1或2个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。79.根据权利要求77所述的方法，其中R5是–NR10R11，并且R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成被0或1个R12取代的杂环基或杂芳基。80.根据权利要求77所述的方法，其中R5是–OR11，R11是被0、1或2个R12取代的烷基，并且各R12独立地选自杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。81.根据权利要求77所述的方法，其中R5选自82.根据权利要求81所述的方法，其中R5选自83.根据权利要求82所述的方法，其中R5选自84.根据权利要求82所述的方法，其中R5选自85.根据权利要求1所述的方法，其中R6选自H和被1个R12取代的烷基。86.根据权利要求1所述的方法，其中R6选自烷基、CN和卤代基。87.根据权利要求85所述的方法，其中R12是杂环基。88.根据权利要求85所述的方法，其中R6是H。89.根据权利要求1所述的方法，其中各R7独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN、NO2和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代。90.根据权利要求1所述的方法，其中R8选自H、酰基、烷基、环烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代。91.根据权利要求1所述的方法，其中：A选自X1选自N和CR1；X2是N；X3是CR4；X4选自N和CR7；X6是CR9；R1选自H、烷基和酯；R3是烷氧基；R4是H；R5是–NR10R11；R6是H；R7选自H和烷氧基；R8选自H和烷基；R9选自H、芳基和杂芳基，其各自被0或1个R12取代，并且R12是卤代基；R10是烷基；并且R11是被1个R12取代的烷基，并且R12被氨基或杂环基取代。92.根据权利要求1所述的方法，其中：A选自X1是CR1；X2是N；X3是CR4；X4是CR7；X6是CR9；R1选自H、酯、卤代基和CN；R3是烷氧基；R4是H；R5选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被1个R12取代，并且R12是烷基或氨基；R6是H；R7选自H和被1个R12取代的烷氧基，并且R12是氨基或杂环基；R8是烷基；R9选自H和被2个R12取代的芳基，并且R12是烷氧基或卤代基；并且R10和R11各自独立地是烷基，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基。93.根据权利要求1所述的方法，其中：A选自X1选自N和CR1；X2是N；X3是CR4；X4是CR7；X6是CR9；R1选自H、酯、卤代基和CN；R3是烷氧基；R4是H；R5选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被1个R12取代，并且R12是烷基或氨基；R6是H；R7选自H和烷氧基；R8选自H和烷基；R9选自H、杂环基和芳基；R10和R11各自独立地是烷基，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基。94.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是选自以下的化合物：N-(3-((5-氯-4-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)-氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(N-甲基异丁酰胺基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺N-(3-((5-氰基-4-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-异丁酰胺基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；和N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺。95.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是选自以下的化合物：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸仲丁酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丁酯；N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)-氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸环丙基甲酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸环丁酯；N-(5-((4-(2-(5-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；和2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和N-(5-((4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。96.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是选自以下的化合物：N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三甲基乙酰胺基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和N-(5-((4-(2-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。97.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症与EGFR或HER2的外显子20结构域中的一个或多个插入或缺失突变相关，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的任一以下化合物：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；和N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的形式。98.一种式I化合物或其药学上可接受的形式：其中：A选自X1选自X2选自N和CR2；X3选自N和CR4；各X4独立地选自N和CR7；X5选自N和CR8；X6选自N和CR9；各R1独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R1’选自H和烷基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；R5选自H、烷基、烯基、炔基、–NR10R11、–OR11和–SR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R7独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代；R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且各R12独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。99.根据权利要求98所述的化合物，其中X1是100.根据权利要求98所述的化合物，其中X1是101.根据权利要求98所述的化合物，其中X1选自102.根据权利要求101所述的化合物，其中X1选自103.根据权利要求102所述的化合物，其中X1选自104.根据权利要求103所述的化合物，其中X1选自105.根据权利要求100所述的方法，其中所述酰胺选自106.根据权利要求98所述的化合物，其中X2是N。107.根据权利要求98所述的化合物，其中X2是CH。108.根据权利要求98至107中任一项所述的化合物，其中X3是N。109.根据权利要求98至107中任一项所述的化合物，其中X3是CR4，并且R4是H。110.根据权利要求98所述的化合物，其中A是111.根据权利要求110所述的化合物，其中X4是N。112.根据权利要求110所述的化合物，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。113.根据权利要求110所述的化合物，其中X5是N。114.根据权利要求110所述的化合物，其中X5是CR8，并且R8选自H和烷基。115.根据权利要求110所述的化合物，其中X6是N。116.根据权利要求110所述的化合物，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。117.根据权利要求110所述的化合物，其中A是118.根据权利要求110所述的化合物，其中A是119.根据权利要求98所述的化合物，其中A是120.根据权利要求119所述的化合物，其中X4是N。121.根据权利要求119所述的化合物，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。122.根据权利要求119所述的化合物，其中X6是N。123.根据权利要求119所述的化合物，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。124.根据权利要求119所述的化合物，其中A是125.根据权利要求119所述的化合物，其中A是126.根据权利要求98所述的化合物，其中A是127.根据权利要求126所述的化合物，其中X4是N。128.根据权利要求126所述的化合物，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。129.根据权利要求126所述的化合物，其中X5是N。130.根据权利要求126所述的化合物，其中X5是CR8，并且R8选自H和烷基。131.根据权利要求126所述的化合物，其中X6是N。132.根据权利要求126所述的化合物，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。133.根据权利要求126所述的化合物，其中A是134.根据权利要求98所述的化合物，其中A是135.根据权利要求134所述的化合物，其中X4是CR7，并且R7是H，或其中任何两个邻近R7基团连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代。136.根据权利要求98所述的化合物，其中A选自137.根据权利要求98所述的化合物，其中A是138.根据权利要求137所述的化合物，其中X4是N。139.根据权利要求137所述的化合物，其中X4是CR7，其中R7选自H烷基、烷氧基、酰胺基、酯、环己基和CN140.根据权利要求139所述的化合物，其中X4是CR7，并且R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。141.根据权利要求137所述的化合物，其中R8可选自H和烷基，其中所述烷基被0或1个R12取代，并且R12选自氨基、酰胺基和羟基。142.根据权利要求140所述的化合物，其中R7是H或–OMe。143.根据权利要求140所述的化合物，其中R8选自H、Me和Et。144.根据权利要求140所述的化合物，其中X6是N。145.根据权利要求137所述的方法，其中X6是CR9，并且R9选自H、CN、烷基、酯、酰胺基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。146.根据权利要求145所述的化合物，其中X6是CR9，并且R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。147.根据权利要求146所述的化合物，其中R9选自148.如权利要求1所述的化合物，其中A是149.如权利要求148所述的方法，其中X4是CR7，并且R7选自氰基、酯和杂芳基。150.如权利要求1所述的方法，其中A是并且X4是CR7，并且R7是酯。151.如权利要求1所述的方法，其中A是并且X4是CR7，并且R7是酯。152.根据权利要求146所述的化合物，其中R9是H。153.根据权利要求98所述的化合物，其中A选自154.根据权利要求153所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄卫生，巩永进，李峰，尼古拉斯·E·本西文加，戴维·C·达尔加诺，安娜·科尔曼，威廉·C·莎士比亚，兰尼·M·托马斯，朱笑天，安吉拉·V·维斯特，杨颖文，张蕴，周天军，
申请(专利权)人：阿里亚德医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US