用作GABAA受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ或通式Ⅱ表示的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑。本发明专利技术特别涉及以高选择性和高亲和力与ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体的苯并二氮卓位点相结合的此类化合物。本发明专利技术也涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗某些中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病中的用途。文中公开了通式Ⅰ和通式Ⅱ化合物的制备方法。本发明专利技术还涉及苯并咪唑，吡啶基咪唑和相关的通式Ⅰ或通式Ⅱ双环杂芳基化合物用于与一种或多种其它的ＣＮＳ试剂相联合，以增强其它ＣＮＳ试剂效果的用途。此外，本发明专利技术还涉及此类化合物用作组织切片中定位ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体的探针的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作GABAA受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物 专利
本专利技术涉及杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的 咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶， 以及咪唑并噻唑，并特别涉及以高选择性和高亲和力与GABAa受体的笨并 二氮卓位点(benzodiazepine site)相结合的此类化合物。本专利技术也涉及包含此 类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS) 疾病中的应用。本专利技术还涉及杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪 唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑相关的化合物用于与一种或多种 其它的CNS试剂相组合，以增强其它CNS试剂的用途。此外，本专利技术还 涉及此类化合物用作定位组织切片中GABAa受体的探針。专利技术背景gabaa受体总科代表受体的一类，主要的抑制性神经传递素，y-氨基 丁酸或GABA通过该类受体发生作用。GABA不均匀但广泛地分布于哺乳 动物的大脑中，并通过称为GABAA受体的蛋白质络合物对大脑的多种作用 进行调节，该GABAA受体导致了氯化物传导性和膜极化发生变化。包括抗 焦虑药和镇静剂苯并二氮卓的大量药物，除成为神经传导素作用的位点之 外，还与该受体发生结合。GABAa受体包括氣化物通道，其通常但并非是 不变地响应GABA而打开，以便于使氯化物进入细胞，从而通过细胞膜电 位的超极化作用而导致神经活动变慢。GABAa受体由5种蛋白质亚单位组成。人们已经克隆出这些GABAA 受体亚单位的许多cDNA，并确定了它们的主要结构。当这些亚单位共享4 个跨膜单环的基本结构域时，可依据充分的序列差异将它们分为几组。目 前已至少鉴别出6a， 3P， 3y， ls， 1S和2p等亚单位。天然GABAa受体通 常由2a， 2P和1y組成。不同种类的证据(例如信息分布，基因组定位和 生物化学研究结果)表明了主要的天然存在的受体组合是onP2Y2， a2p3Y2，ce3|3372以及ce5|3372(Mohler等人，Wes. 1995; 20(5): 631-36)。GABAa受体与GABA的结合位点(每一受体络合物为2个)通过来自于 a和^亚单位的氨基酸形成。来自于a和/3亚单位的氨基酸共同形成了每 一受体的一个苯并二氮卓位点。通过与和GABAA受体结合的苯并二氮卓结 合位点之间的相互作用，苯并二氮卓发挥出药理学作用。除苯并二氮卓位 点(有时被称为苯并二氮卓或BDZ受体)之外，GABAA受体还包括几种 其它种类的药物之间进行相互作用的位点。这包括甾族化合物结合位点， 木防己苦毒位点以及巴比妥酸盐位点。GABAA受体的苯并二氮卓位点是受 体络合物上一个独特的位点，其不与结合于该受体的其它种类药物或 GABA间相互作用的位点相重叠(参见如Cooper等人，The Biochemical Basis of Neuopharmacology, 6th ed.， 1991， pp 145-148, Oxford University Press, New York)。在经典的变构机理中，药物与苯并二氮卓位点的结合增加了对于 GABA的GABA受体亲和力。人们公认苯并二氮卓和能提高GABA开通 GABAA受体通道这一能力的相关药物是依赖于GABA提高水平的激动剂 或部分激动剂。其它种类的药物，例如/3-咔啉衍生物，占据了同一位点并 反向地调节GABA的作用，因而被称作反向激动剂。占据同一位点的第三 类化合物既充当激动剂又充当反向激动剂，对GABA活性作用很小或不起 作用。然而，这些化合物阻碍了激动剂或反向激动剂的作用，并因此被称 为GABAa受体拮抗剤。人们很早就认识到了在苯并二氮卓位点上药物的重要的变构调节作 用，而研究活性在不同亚型受体中的分布已成为越发热烈的药理学探索令员 域。已知在苯并二氮卓位点作用的激动剂表现出抗焦虑，镇静，以及催眠 的作用，而在该位点反向激动剂的化合物则引发焦虑产生(anxiogenic)，智 能增进(cognition enhancing)以及惊阙(proconvulsant)作用。当苯并二氮卓〈乍 为抗焦虑药具有长期的药理学应用时，这些化合物表现出许多不希望出現L 的副作用。这些副作用包括智能损伤，镇静，共济失调，酒精作用增强， 以及具有赖受性趋势和药物依赖性。GABAA选择性配体也可加强某些其它CNS活性化合物的效果。例如， 有证据表明当选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和GABAa迭擇性配体联合使用时，比其单独使用时表现出更高的抗抑郁活性。 专利技术概述本专利技术提供了通式I和通式II的化合物(如下所示)，特别涉及杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并n达嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑 并噻唑，它们与GABAA受体，包括人类的GABAA受体的苯并二氮卓位点 相结合。本专利技术优选的化合物以高选择性和/或高亲和力与GABA,.受体相 结合。优选的化合物成为此类受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。就这 一点而论，它们可运于在多种CNS病症的治疗中。本专利技术进一步提供了包括通式.I和/或通式II的化合物的药物组合物。本专利技术提供了合成通式I和通式II化合物的方法。本专利技术进一步提供了以有效量的通式I和/或通式II的化合物对某些 CNS病症的患者进行治疗的方法。该患者可能是人类或其它的哺乳动物。 以有效量的本专利技术化合物对某些CNS病症的人类，.驯化的陪伴性动物(宠 物)或牲口进行治疗的方法，包含在本专利技术的范围内。在一个单独的方面，本专利技术提供了增强其它CNS活性化合物作用的方 法。这些方法包括有效量通式I和/或通式II的化合物与其它CNS活性化 合物一起联合给药。另外本专利技术涉及通式I或通式II的化合物用作组织片断中G AB A A受体定位的探针。因此，本专利技术的一种实施方案涉及通式I的化合物及其药学上可接受 的盐通式IZ，(通式I中)为氮或CR1; Z2为氮或CR2; Z3为氮或CR3; Z4为氮或CR4; Zs为氮或碳；以及Zs为氮或碳；条件是ZP Z2， Z3， Z4， Z5和Z6中最多有两个是氮。R,, R2， R3和R4独立地选自G)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基和卤代烷氧基；烷基，烷氧基，环垸基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)， N(R,o)(Rn)，羟烷基，氨基垸基，(R,o)NH烷基，(R1Q)(Rn)N烷基，垸酰基， 垸氧基羰基，烷基磺酰基，垸基亚磺酰基，烷硫基，单-和二烷基氨基羰基， 杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被]，2， 3或4 个独立选自R2o的基团所取代； (ll])下式的基团其中G为烷基，-O-， -C(=0)，或-CH2-C(=0)，以及RA为环垸基，杂环烷 基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1， 2， 3或4个112(]所取 代；(iv)下式的基团<formula>formula see original document page 32</formula>其中J为N， CH或C-烷基，且Rb和Rc分别独立地选自下列基团氢， 烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式化合物＊＊＊或其药学上可接受的盐，其中：Ｚ↓［１］是氮或ＣＲ↓［１］；Ｚ↓［２］是氮或ＣＲ↓［２］；Ｚ↓［３］是氮或ＣＲ↓［３］；Ｚ↓［４］是氮或ＣＲ↓［４］；Ｚ↓［５］是氮或碳； Ｚ↓［６］是氮或碳；条件是Ｚ↓［１］，Ｚ↓［２］，Ｚ↓［３］，Ｚ↓［４］，Ｚ↓［５］和Ｚ↓［６］中最多有两个是氮；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自：（ｉ）氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨 基，卤代烷基和卤代烷氧基；（ｉｉ）烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，（环烷基）烷基，－ＮＨ（Ｒ↓［１０］），－Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］），羟烷基，氨基烷基，（Ｒ↓［１０］）ＮＨ烷基，（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）Ｎ烷基 ，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基亚磺酰基，烷硫基，单－和二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被１，２，３或４个独立选自Ｒ↓［２０］的基团所取代；（ｉｉｉ）下式的基团： ＊＊＊其中Ｇ为烷基，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ），或－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ），以及Ｒ↓［Ａ］为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被１，２，３或４个Ｒ↓［２０］所取代；（ｉｖ）下式的基团：＊＊ ＊其中Ｊ为Ｎ，ＣＨ或Ｃ－烷基，且Ｒ↓［Ｂ］和Ｒ↓［Ｃ］分别独立地选自下列基团：氢，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，杂芳基，以及单和二烷基氨基烷基，其中的每一个未被取代或被 １或２个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基和卤代烷基的取代基所取代；或Ｒ↓［Ｂ］和Ｒ↓［Ｃ］以及它们所连接的原子一起形成４－到１０－员的单环或双环，环中包括：ａ）０，１，２或３个双键；以及 （ｂ）０，１，２或３个氧基，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，或Ｎ－Ｒ↓［Ｄ］，其中Ｒ↓［Ｄ］为（１）氢；或（２）Ａｒ↓［１］，烷基，环烷基，杂环烷基，或Ａｒ↓［１］烷基；其中Ａｒ↓［１］为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被１或２个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及（ｖ）－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［Ｅ］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］，－Ｃ（＝...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦哈奇森，乔治梅纳德，帕梅拉阿尔博，谢玲红，袁军，斯科特米切尔，维诺德辛格，马努卡高希，李桂英，刘念，
申请(专利权)人：神经原公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]