本发明专利技术公开了一种（Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩基）丙胺的制备方法：将（Ｓ）－（－）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于２００目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入１－氟萘，在５５－７０℃反应２～４小时，反应结束后降温，用酸调节ｐＨ值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相ｐＨ调节成碱性，在１０～２５℃用Ｃ５～Ｃ１０中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃，得棕色粘稠产物。产物高压液相色谱纯度约９９％，直接应用于度洛西汀合成，割掉了成盐纯化法，简化了工艺，降低了成本。
【技术实现步骤摘要】
,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
本专利技术涉及一种(S) -(+) -N， N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙 胺的制备方法，尤其是以(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基) 丙胺(S-甲噻吩醇)为原料，制备盐酸度洛西汀原料中间体(S)-(+)-N，N-二 甲基-3_ (l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法。技术背景在西方发达国家终身抑郁症的发病率在6~8%之间，据预测到2008年， 这些国家的抑郁症发病率高达20 30%，分析人士认为，国内抗抑郁药物市 场正与欧美主要发达国家的抗抑郁药物市场的特点接近，国内精神类疾病 呈上升趋势和中国即将进入老龄化社会，抗抑郁药物市场的潜力会相当大。 度洛西汀主要用于抑郁症的治疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性 尿失禁和糖尿病型神经疼痛的治疗用药。度洛西汀由美国礼来公司开发研 制，其商品名为Cymbalta (肠溶小丸胶嚢)。于2001年在FDA递交申请， 2004年8月4日，FDA批准了该产品上市，Cymbalta主要用于抑郁症的治 疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性尿失禁和糖尿病型神经疼痛的 治疗用药。2002年11月，礼来和勃林格殷格翰结成商业联盟，共同推广度 洛西汀。在欧洲，度洛西汀的商品名是Yentreve/Ariclaim，它于2004年 8月被批准用于应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。甲萘噻胺((S)-(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺， 见下式)是抗抑郁新药"盐酸度洛西汀"(合成路线见下方)的关键中间 体，为一有机碱类物质。其合成由(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)和1-氟萘在碱性条件反应制得。从碱性反应 物中得到纯度较好的甲萘噻胺，文献报道(US patent 5， 362， 886 1994 ， EP 0457 559 A2 1991 )的方法是，在碱性条件下，用乙酸乙酯或二氯甲烷等 有机溶媒将其提出，提取物纯度高压液相色谱纯度约85%，收率约80%, 提取物不能直接用于度洛西汀合成。而后转成磷酸盐或草酸盐等对其纯化， 在经碱化复转为甲萘噻胺，方可用于合成度洛西汀。<formula>formula see original document page 4</formula>合成路线<formula>formula see original document page 4</formula>
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种(S) -(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，产物收率高，可直接应用于度洛 西汀合成，割掉了成盐纯化法，简化了工艺，降低了成本。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是 一种(S)-(+)-N， N-二甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，包括以下步骤将 (S) - (_)州^-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢 化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入l-氟 萘，在55-70。C反应2 4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙 酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10 25"C用 C5 C10中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗 涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠产物。所述(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺和1-氟萘 的摩尔比为l: 1.0-1.2， 1-氟萘分两次加入，第一加入75-82%，于55-70 T反应2小时，再加入余下的18-25%的1-氟萘，继续反应l-2小时。所述钾盐为苯甲酸钾。用浓盐酸调反应物PH=4. 4-5. 0，搅拌5-15分钟pH值不变。水相用氢氧化钠调P^9.5-10.5，在10-2(TC用正烷烃提取，每次提取 均需有效搅拌5-15分钟。所述的水相用40%氢氧化钠调pH=10.25 ，在10-20°C用正烷烃提取三次， 每次提取均需有效搅拌5-15分钟。依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂， 减压蒸出正烷烃。本专利技术的有益效果是1、 本专利技术的制备方法，根据甲萘噻胺和所用原料"S-甲噻吩醇"及有 关杂质在饱和烃类有机溶媒中的不同溶解性，采用在较低温度下，以C5 C10中的一种正垸烃从碱性反应物中提取甲萘噻胺，所得产物"甲萘噻胺" 高压液相色谱纯度约99%，明显优于乙酸乙酯等有机溶媒提取物纯度(高压 液相色谱纯度约85%)。不需再成盐纯化，直接适用于度洛西汀合成。2、 本专利技术的制备方法，在甲萘噻胺合成反应过程中，将原料"l-氟萘" 分次加料，促使另一原料"S-甲噻吩醇"最大限度进行反应。3、 本专利技术的制备方法，所用为了保持手性的原料苯甲酸钾粒度小(过 200目筛)，以使反应完全。本专利技术的制备方法所得产物"甲萘噻胺"收率稳定达90。/。以上(HPLC纯 度98. 5-99. 50%，收率94. 5-97. 0%)。高于文献报道收率(约80%)。其高 压液相色谱纯度约99%，直接应用于度洛西汀合成，割掉了成盐纯化法，简 化了工艺，降低了成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(l-萘氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法作进一步详细说明本专利技术(S) -(+) -N， N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备 方法，包括以下步骤将(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀， 然后分多次加入l-氟萘，在55-7(TC反应2 4小时，反应结束后降温，用 酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成 碱性，在10 25'C用C5 C10中的一种正垸烃进行多次提取，合并正垸烃 提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠 产物。所述(S) - (-) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基)丙胺和1-氟萘 的摩尔比为1: 1.0-1.2， 1-氟萘分两次加入，第一加入75-82%，于55-70 'C反应2小时，再加入余下的18-25%的l-氟萘，继续反应卜2小时。所述钾盐为苯甲酸钾。用浓盐酸调反应物PH=4. 4-5. 0，搅拌5-15分钟pH值不变。水相用氢氧化钠调pH=9. 5-10. 5，在10-2(TC用正烷烃提取，每次提取 均需有效搅拌5-15分钟。所述的水相用40。/o氢氧化钠调pH40.25，在10-2(TC用正烷烃提取三次， 每次提取均需有效搅拌5-15分钟。依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除千燥剂， 减压蒸出正烷烃。 实施例1在装有搅拌，温度计，顶端配有CaCl2干燥管的回流冷凝器，干燥洁净 的1000ml四口瓶中，加入32g S-甲噻吩醇，256ml二甲基亚砜。搅拌，在 25°C，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩基）丙胺的制备方法，包括以下步骤：将（Ｓ）－（－）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩基）丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于２００目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入１－氟萘，在５５－７０℃反应２～４小时，反应结束后降温，用酸调节ｐＨ值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相ｐＨ调节成碱性，在１０～２５℃用Ｃ５～Ｃ１０正烷烃中的一种进行多次提取，合并该正烷烃提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田树英，王喜文，
申请(专利权)人：王喜文，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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