本发明专利技术提供一种具有拮抗组胺和组胺Ｈ３受体结合的作用或抑制组胺Ｈ３受体所具有的稳态活性的物质。即提供式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐。式中，Ｒ↑［１］表示可被取代的苯基等，Ｒ↑［２］表示可被取代的氰基等，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成可被取代的脂族杂环，Ｒ↑［３］表示式（Ⅱ－１）（式中，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示低级烷基等，ｍ１表示２～４的整数），Ｘ↓［１］～Ｘ↓［４］均表示碳原子等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型哌啶衍生物。
技术介绍
已知在以哺乳动物为代表的生物体中，生理活性的内源性因子一组胺作为神经递质发挥功能，并具有广泛的药理活性(例如参照Life Science, 17巻，503页(1975年))。免疫组织化学研究表明组胺激动性(产生)细胞体存在于后丘脑 下部的结节乳头核中，并且组胺神经纤维投射在脑内非常广阔的范 围，这证实了组胺的多种药理作用(例如参照Journal of Comparative Neurology, 273巻，283页)。后丘脑下部的结节乳头核中存在组胺激 动性神经，这表明在脑功能中、特别是与下丘脑功能(睡眠、觉醒节律、 内分泌、摄食和摄水行为、性行为等)相关的生理功能的控制中，组胺 发挥了重要作用(例如参照Progress in Neurobiology, 63巻，637页 (2001年》。在与维持觉醒状态相关的脑区域，例如大脑皮质中存在投射，暗 示在调节觉醒状态或觉醒-睡眠周期时发挥作用。另外，在海马或扁桃 样复合体等多个周边结构中存在投射，暗示在植物性神经的调节、情绪、有动机行动的控制和学习/记忆过程中发挥作用。组胺自产生细胞中释放后，通过与细胞膜表面上或靶细胞内的被 称作受体的特定高分子作用，发挥其药理作用，调节各种身体功能。 到目前为止发现了 4种组胺受体，特别是通过各种药理学和生理学的 研究显示了与中枢和末梢神经功能相关的组胺受体，即组胺H3受体的存在(例如参照Trends in Pharmacological Science, 8巻，24页(1987 年))。近年来，人和啮齿类组胺H3受体基因得到鉴定，明确了这些基 因的存在(例如参照Molecular Pharmacology, 55巻，1101页(1999年))。组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜中，其作为 自身受体发挥功能，控制组胺的释放，同时还控制其它神经递质的释 放。即，报道了组胺H3受体激动剂或拮抗剂或反向激动剂调节来自 神经末梢的组胺、去曱肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺等的 游离。例如，上述神经递质的释放被(R)-(a)-曱基组胺等激动剂抑制， 同时被瘗普酰胺等拮抗剂或反向激动剂促进(例如参照Trends in Pharmacological Science, 19巻，177页(1998年))。以往公知的具有组胺H3受体拮抗作用的化合物例如在国际公报 WO2004/089373号、国际公报WO2004/35556号等中有记载。特别是 WO2004/089373号中的化合物具有哌啶骨核，但该哝啶骨核中氮原子的位置与本专利技术化合物不同。专利文献1:国际公报WO2004/089373号
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺 与组胺H3受体结合的作用)或反向激动作用(抑制组胺H3受体所具有 的稳态活性的作用)的新型物质，即在生物体内发挥组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂作用的新型物质。本专利技术人为了达到上述目的，提供下述化合物或其药学上可接受 的盐。(1)式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 32</formula>。取代基组oc:可被自素原子取代的低级烷基、可被卣素原子取代 的低级烷氧基和卣素原子，取代基组P:卣素原子；氧代基；可被卣素原子或低级烷氧基取 代的低级烷基；可被卣素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；可被 氧代基或低级烷基取代、且环内可具有1或2个双键的5或6元含氮脂族杂环；芳烷基；杂芳基烷基；低级烷基磺酰基；环烷基磺酰基；芳 基；和杂芳基(该芳烷基、杂芳基烷基、低级烷基磺酰基、环烷基磺酰 基、芳基和杂芳基可被下述取代基取代可被低级烷氧基或卣素原子 取代的低级烷基、可被低级烷氧基或卤素原子取代的环烷基、可被卣 素原子取代的低级烷氧基(当具有2个该低级烷氧基时，它们可一起形 成5或6元环)、卤素原子、氰基、羟基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、 芳基、杂芳基、烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、烷基氨基或二烷基氨 基)，取代基组y:可被低级烷氧基或卣素原子取代的低级烷基、可被卣 素原子取代的低级烷氧基和卣素原子。上述(l)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反向 激动剂的作用。即本专利技术还提供包含上述(l)的化合物或其药学上可接 受的盐的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。最近的研究表明，组胺H3受体在受体表达细胞/组织或来自表达 细胞/组织的膜级分中、甚至在生物体内具有非常高的稳态活性(在内 源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察到的活性)(例如参照 Nature, 408巻，860页)，并净良道了上述稳态活性4皮反向激动剂所抑 制。例如，噻普酰胺或syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自身受体 活性，结果，促进来自神经末梢的神经递质(例如组胺)的释放/游离。对于大鼠，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性抑制剂抑制其 觉醒，因此组胺参与动机觉醒的调节。对于猫，给予组胺H3受体激 动剂(R)-(a)-甲基组胺，使其深度慢波睡眠增加(例如参照Brain Research, 523巻，325页(1990年))。与此相反，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量 增加觉醒状态，瘗普酰胺使'隻波和REM睡眠减少(例如参照Life Science, 48巻，2397页(1991年))。而且，组胺H3受体拮抗剂或反 向激动剂噻普酰胺或GT-23 31减少发作性睡眠病狗的情绪猝倒和睡眠 (例如参照Brain Research, 793巻，279页(1998年))。上述发现表明H3受体与觉醒-睡眠的调节和伴有睡眠障碍的疾病有关，选择性组胺H3激动剂、拮抗剂或反向激动剂对睡眠障碍、伴 有睡眠障碍的各种疾病(例如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综 合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年性失眠 症、夜间工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失 眠症、抑郁症、焦虑、精神分裂症)的预防或治疗有用。因此，可以认 为作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥作用的上述(l)的化合物 或盐对睡眠障碍、伴有睡眠障-竽的各种疾病的预防或治疗有效。另外，在大鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂噻普酰胺或 GT-2331使其学习障碍(LD)、注意缺陷/多动障碍(ADHD)样症状得到 改善(例如参照Life Science, 69巻,469页(2001年))。进而，在大鼠 中，组胺H3受体激动剂(R)-(ot)-甲基组胺使其在物体识别试验和被动 退避试验中的物体识别力和学习效果降低。另一方面，在东莱菪碱诱发的健忘症试验中，组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂噻普酰胺依赖剂量减轻上述药物诱发的健忘(参照 Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 68巻，735页(2001年))。这些发现表明组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对记忆/学习障碍 和伴有记忆/学习障碍的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、注 意缺陷/多动症)的预防或治疗有用。本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示可具有１～３个选自取代基组α的基团的芳基；具有１～３个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，可具有１～３个选自取代基组α的基团的５～６元杂芳 基；可具有１～３个选自取代基组α的基团的杂芳基烷基；可具有１～３个选自取代基组α的基团的芳烷基；或可具有１～３个选自取代基组α的基团的芳基羰基；这里，上述杂芳基可以与苯基或吡啶基形成稠环；Ｒ↑［２］表示芳基；具有１～３个选自氮原子、 硫原子和氧原子的杂原子的杂芳基；氰基；低级烷基；低级烷氧基；或羟基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成具有１～３个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的５～６元脂族杂环基，或者该脂族杂环基进一步与苯基或吡啶基形成稠环，该脂族杂环基可具 有１～２个选自取代基组β的相同或不同基团，与该脂族杂环基稠合的苯基或吡啶基可以具有１～２个选自取代基组γ的相同或不同基团；Ｒ↑［３］表示ａ）式（Ⅱ－１）表示的基团：＊＊＊ （Ⅱ－１）式中，Ｒ↑［４］和Ｒ↑ ［５］可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的环烷基，或者Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和氮原子一起形成５～８元单环或６～８元双环，该单环可以具有可被卤素原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基，ｍ１表示２～４的整数，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ１］－中的氢原子可以被碳原子数为１～３的低级烷基取代，ｂ）式（Ⅱ－２）表示的基团：＊＊＊（Ⅱ－２）式中，Ｒ↑［６］表示低级烷基或环烷基，ｍ２表示０～４的整数，或ｃ）式（Ⅱ－３）表 示的基团：＊＊＊（Ⅱ－３）式中，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同或不同，表示可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的环烷基，或者Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和氮原子一起形成５～８元单环或６～８元双环，该单环可以具有可被卤素 原子取代的低级烷基、卤素原子或氧代基作为取代基，ｍ３表示０～４的整数；Ｘ↓［１］～Ｘ↓［４］均表示碳原子，或者表示Ｘ↓［１］～Ｘ↓［４］中的１个或２个为氮原子，其余为碳原子，且Ｘ↓［１］～Ｘ↓［４］为碳原子时，Ｘ↓［１］～Ｘ↓［４］ 可被下述取代基取代：可被卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代的环烷基、可被卤素原子或低级烷氧基取代...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：石川史步，佐藤长明，长濑刚，鴇田滋，和田俊博，高桥秀和，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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