本发明专利技术属于医药技术领域，具体为抗PD-L1人源化单克隆抗体和干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂联合使用在治疗肿瘤中的应用。本发明专利技术研究表明，PD-L1人源化单克隆抗体联合干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂可以抑制肿瘤生长，激活T细胞，且优于单独使用PD-L1人源化单克隆抗体或干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂，因此，PD-L1人源化单克隆抗体联合干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂可用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体为抗PD-L1人源化单克隆抗体和干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂联合使用在治疗肿瘤中的应用。
技术介绍
PD-1，又称为程序性死亡受体1，为CD28超家族成员,由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。PD-1的受体PD-L1，又叫细胞程式死亡-配体1或表面抗原分化簇274（clusterofdifferentiation274，CD274）或B7同源体（B7homolog1，B7-H1），是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PD-L1是大小为40kDa的跨膜蛋白，与免疫系统抑制有关。正常情形下，免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促发具抗原特异性的细胞毒杀性CD8+T细胞的增生。细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+T细胞的增生，而通过阻断PD-1与PD-L1结合，可以有效阻止T淋巴细胞抑制信号，激活杀伤性T细胞或者效应T细胞。使用单克隆抗体阻断PD-L1与PD-1结合，可以活化效应T细胞，进而利用激活的效应T细胞杀伤肿瘤细胞，从而成为癌症免疫疗法的重要治疗手段。PD-L1蛋白是免疫靶点抑制剂，直接作用于这些靶点的免疫治疗可以向免疫系统释放制动信号，使其对肿瘤细胞进行攻击。抗PD-L1蛋白的抑制剂包括单克隆抗体在多种肿瘤类型当中有疗效，如肺癌。研究证明，PD-L1单克隆抗体无论是在非小细胞肺癌还是在小细胞肺癌中都能有效的提高患者的总生存率，并延长患者寿命。2013年世界肺癌会议上公布，正在临床研究中的PD-L1抗体就是罗氏制药公司的MPDL3280A（Atezolizumab），该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到23%。而最新的MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗非小细胞肺癌的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的II期临床研究表示，PD-L1单抗随着PD-L1表达的增高而显著改善生存，PD-L1表达结果可以作为MPDL3280A治疗的预测指标。该药治疗晚期非小细胞肺癌具有显著的疗效，疾病控制率达到42%，客观缓解率为16%，此外具有可控的安全性，未发生3-4级药物相关性肺炎等导致的死亡事件。PD-L1单克隆抗体药物MPDL3280A已在临床上展现出广泛的应用前景和惊人的肿瘤治疗效果，可用于多个类型肿瘤的治疗，因此，开发与PD-L1单克隆抗体药物MPDL3280A同样具有高亲和力的抗体药物，并联合其他用于肿瘤治疗的药物，用于癌症的免疫治疗，使其具有更好的治疗效果，更低的毒副作用，具有非常重要的意义。T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T淋巴细胞按照功能和表面标志可以分成很多种类：1、细胞毒T细胞（cytotoxicTcell）或效应T细胞：消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。细胞毒T细胞的主要表面标志是CD8，也被称为杀手T细胞。2、辅助T细胞（helperTcell）在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。辅助T细胞的主要表面标志是CD4。3、调节/抑制T细胞（regulatory/suppressorTcell）：负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。4、记忆T细胞(memoryTcell)：在再次免疫应答中起重要作用。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，其类型分为三类，α-（白细胞）型、β-（成纤维细胞）型，γ-（淋巴细胞）型；干扰素同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。干扰素具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡作用，从而杀灭肿瘤细胞。干扰素对体液免疫、细胞免疫均有免疫调节作用，对巨噬细胞及NK细胞也有一定的免疫增强作用。γ干扰素由Younger和Salvin发现，由于抗原性不同于发现的干扰素，遂命名Ⅱ型干扰素IFN，或IFN-γ。γ干扰素是最重要的Th1型细胞因子之一,可由多种类型的免疫效应细胞、CD4+Th1细胞、CD8+CTL细胞、NK细胞、B细胞、NKT细胞和APC产生。γ干扰素，具有直接抑制肿瘤细胞增殖，增加表面MHC抗原和肿瘤坏死因子表达，抗肿瘤血管生成等多种抗肿瘤作用。近年来研究发现，IFN-γ可以通过调控肿瘤细胞的Fas/FasL表达以及增强肿瘤细胞对Fas所介导凋亡途径的敏感性，使肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的能力降低，从而抑制肿瘤细胞的恶性增殖。IL-2即白细胞介素-2（interleukin-2），又名T细胞生长因子(Tcellgrowthfactor，TCRF)。主要由活化的CD4+Th1细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。可促进Th0和CTL的增殖，故为调控免疫应答的重要因子，也参与抗体反应、造血和肿瘤监视。干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域（dimerizationdomain，DD）交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体（比如CDN）的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1（TANK-bindingkinase1，TBK1），介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素（interferon，IFN）-β和其它多种细胞素（cytokines）的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志(YasuoTanaka&ZhijianJ.Chen.SciSignal.2012Mar6;5(214))。环二核苷酸cGAMP，是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的激动剂。激动剂是指能与细胞上受体或信号转导途径的蛋白分子相结合，并产生天然物质的典型生理效能的化学品或药物。环二核苷酸cGAMP，作为STING的天然激动剂，能够诱导I性干扰素产生（XCai,YHChiu,ZJChen,Molecularcell,Volume54,Issue2,24April2014,Pages289–296）。STING激活剂为环二核苷酸，包括：c-di-AMP,c-di-GMP,c-di-IMP,c-AMP-GMP,c-AMP-IMP,c-GMP-IMP等。STING激动剂能够诱导干扰素（interferon，IFN）-β的产生，可以起到抑制肿瘤的效果。由于STING激动剂作用机制的特殊性，STING激动剂可以联合其他抗肿瘤药物一起治疗肿瘤。
技术实现思路
本专利技术提供了一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗PD‑L1的人源化单克隆抗体，包含轻链和重链，其特征在于，轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
【技术特征摘要】
1.一种抗PD-L1的人源化单克隆抗体，包含轻链和重链，其特征在于，轻链的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示，重链的氨基酸序列如SEQIDNO.2所示。2.权利要求1所述抗体在制备预防、诊断、治疗或辅助治疗肿瘤的药物中的应用。3.权利要求1所述抗体在制备预防、诊断、治疗或辅助治疗肿瘤的药物原料中的应用。4.根据权利要求2-3所述应用，其特征在于，在制备PD-L1通路阻断剂中应用，以及在激活IL-2和IFN-ϒ分泌，激活T细胞中的应用。5.干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂在制备原料药中的应用。6.根据权利要求1所述抗体联合干扰素基因刺激蛋白激动剂在抗肿瘤中的应用。7.根据权利要求1所述抗体联合干扰素基因刺激蛋白激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用。8...
【专利技术属性】
技术研发人员：张跃茹，袁红，谭瀛轩，向道凤，谭相石，
申请(专利权)人：聊城市奥润生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。