本发明专利技术公开了一种水溶性卡巴他赛(cabazitaxel)抗癌药物化合物，具有下式I的结构。抗癌药物活性部分卡巴他赛与聚乙二醇单烷基醚，通过连接基团二甘醇酰基(羰基甲氧基乙酰基)共价结合形成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物。本发明专利技术还涉及所述药物化合物的制备方法及应用。其中R＝-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH3；n＝5-500。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，包含该化合物的制备方法、制剂以及作为抗癌药物的应用。
技术介绍
许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和/或其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术、纳米颗粒技术、微乳液技术、增强溶解度的制剂技术、脂质体制剂技术、脂溶性和水溶性前药技术，以及新型的聚合物载药技术等。卡巴他赛(cabazitaxel，式1)其分子结构如式1所示，几乎不溶于水。药理作用：卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。临床主要用于治疗对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者。正在进行临床试验的其他主要适应症有脑癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等。式1.卡巴他赛分子结构。卡巴他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有临床试验常见的不良反应，包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、便秘以及肾衰。因此不能用于治疗中性粒细胞计数小于1500mm3以及对Jevtana或山梨醇80有严重超敏史的患者。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，具有高抗癌活性且毒性低；所述化合物不仅可以溶于水，而且在水溶液中能够形成纳米颗粒，且具有药物缓释功能。本专利技术的另一目的在于提供所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的合成方法。本专利技术的另一目的还在于提供一种包含所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的组合物，以所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物为前药，可直接溶于水、生理盐水或葡萄糖溶液制成注射液。同时，本专利技术的另一目的还在于提供所述化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，含有亲脂性的抗癌药物活性部分和亲水部分，亲脂性的抗癌药物活性部分是具有抗癌活性的药物化合物分子卡巴他赛，亲水部分是水溶性烷氧基聚乙二醇酯，烷氧基聚乙二醇通过连接基团二甘醇酰基(oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl)与抗癌药物化合物卡巴他赛(docetaxel)以酯键共价结合形成本专利技术的抗癌药物化合物。实现本专利技术目的采用以下技术方案：一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，其分子式可以用以下通式I表示：其中，R为C1～C5的烷基，常见及优选以下基团：a)甲基(-CH3)；b)乙基(-CH2CH3)；c)丙基(-CH2CH2CH3)；d)丁基(-CH2CH2CH2CH3)。其中聚合度n＝5-500。本专利技术还涉及一种所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)聚乙二醇单烷基醚(1)与二甘醇酸或二甘醇酸酐发生酯化反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)；2)步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)，或者它们的酰氯化产物(3)，与卡巴他赛发生酯化反应，生成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物(I)。更具体和优化地，所述的方法包括以下步骤：1)以2-乙基己酸锡(II)、三氯化铝或碳酸铯为催化剂，聚乙二醇单烷基醚(1)与二甘醇酸酐反应，或者以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)；2)聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)与酰氯化试剂(如亚硫酰(二)氯)反应生成酰氯化产物(3)；3)以碱(如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶、碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，步骤2)所得到的酰氯化产物(3)与卡巴他赛反应，生成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物(I)；或者以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)为催化剂，或以N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)与卡巴他赛反应，生成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物(I)。式2.水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的合成路线。本专利技术还涉及所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物的制剂配方，这类新的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物可直接溶于水、生理盐水(0.9％氯化钠)或葡萄糖(5％)注射液制成注射剂，形成胶束制剂。采用的技术方案为，一种所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物注射剂，包含：1)具有式Ⅰ结构的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物；2)水、生理盐水(0.9％氯化钠)或葡萄糖(5％)注射液。所述的注射剂中，水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物在注射剂配方中重量百分含量可以为约0.005％至5.0％；优选重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至2.0％。所述的药物化合物具有较好的水溶性，在水溶液中形成纳米颗粒胶束液。该化合物含有亲脂的抗癌药物活性部分和亲水聚乙二醇部分，整个分子既是药物分子也是表面活性剂，溶于水后可自动形成纳米胶束，不需要加入任何表面活性剂或助剂。作为溶剂型给药体系，纳米颗粒胶束液还具有药物缓释功能。本专利技术的药物化合物具有较高的抗癌活性且毒性低，同时具有较好的水溶解性，该药物化合物作为前药，在水溶液或体液中可经水解或酶催化水解释放出活性药物分子-卡巴他赛。申请人尝试了不同连接基团，如羰基-(C＝O)-、C1-10亚烷基羰基(-(CH2)nCO-)、C1-10双酰基(-(C＝O)(CH2)n(C＝O)-，如戊二酰基)、-P(＝O)(R)-等，在抗肿瘤活性和给药系统上，均难以取得令人满意的效果。本专利技术还提供了新专利技术的药物化合物的应用，即所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。例如，本专利技术的药物化合物用于制备治疗癌症的药物。本专利技术的药物化合物可用于治疗包括血液系统的癌症，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌症，如实体瘤癌(如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌)，肉瘤和胶质瘤等。本专利技术的药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如ED50(50％effectivedose,半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50(50％lethaldose，半数致死量：杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentrationoftheanti-cancerdrugthatinhibitsthegrowthofcanc本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，具有下式I的结构：其中：R为C1～C5的烷基，n＝5‑500。
【技术特征摘要】
1.一种水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，具有下式I的结构：其中：R为C1～C5的烷基，n＝5-500。2.根据权利要求1所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物，其特征在于，式中R＝-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH3。3.一种权利要求1所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)聚乙二醇单烷基醚与二甘醇酸或二甘醇酸酐发生酯化反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯；2)步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯，或者它们的酰氯化产物，与卡巴他赛发生酯化反应，生成所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物。4.根据权利要求3所述的水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：1)以2-乙基己酸锡(II)、三氯化铝或碳酸铯为催化剂，聚乙二醇单烷基醚与二甘醇酸酐反应，或者以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯；2)步骤1)中所得到的聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，
申请(专利权)人：南京友怡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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