制备多西他赛的方法技术

本发明专利技术提供了生产多西他赛的方法。通过用桥连的基于硅的保护基团保护１０－ＤＡＢ的Ｃ（７）和Ｃ（１０）羟基生产多西他赛。然后将所得７，１０－被保护的１０－ＤＡＢ衍生物衍生和脱保护而形成多西他赛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本专利技术一般涉及。更具体地说，本专利技术涉及，其包括使用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果 赤霉素III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羟基。提取自英国紫杉(English yew)(欧洲红豆杉(taxus baccata L.))的 针叶的10-DAB(l)是生产泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere⑧)的一 种关键原料，泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere⑧)这两者均为有效 的抗癌药。将10-DAB转化成细胞毒活性紫杉烷需要选择性衍生C(13)羟基而形 成C(13)酯侧链。因为10-DAB为多元醇并且因为这些羟基在指定的一组条 件下各自并非具有等同的反应性，所以由IO-DAB制备泰素或多西他赛通常需要在连接所述C(13)侧链之前选择性保护和/或衍生所述C(7)和C(IO) 羟基。早期由10-DAB制备泰素、多西他赛和其它紫杉烷类的策略基于Senilh 等的观察结果(C.R. Acad. Sci. Paris, IT， 1981， 293， 501),即在处咬中 10-DAB 的 4 个羟基对乙酸酐的相对反应性为 C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH。 Denis等报导(J. Am. Chem. Soc. 1988， 110,5917)在吡啶中用三乙基甲硅烷基氯使10-DAB的C(7)羟基选择性甲硅烷基化而得到产率为85%的7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉 素(III)。近来，Holton等在美国专利US 6，191，287中披露了在路易斯酸存在 下的C(7)与C(10)之间对乙酸酐的相对反应性不同于在碱存在下的所述相 对反应性。Holton等描述了选择性衍生10-DAB和其它紫杉烷类的C(7) 或C(10)羟基的方法，其中可以在C(7)羟基之前使得C(10)羟基被保护或被 衍生。特别地，Holton等描述了在酰化、曱硅烷基化或缩酮化C(7)羟基之 前将C(10)羟基酰化或甲硅烷基化的方法。专利技术概述在本专利技术的不同方面中提供了与先前已知方法相比以较少步骤制备多 西他赛的方法。在这些步骤中，所述方法包括用桥连的基于硅的保护基团 保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羟基和衍生所述 7，10-被保护的IO-DAB衍生物，其中所述保护、衍生和随后的脱保护步骤 以相对高的产率进行。因此简言之，本专利技术涉及，该方法包括(a) 用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素 III(IO-DAB)的C(7)和C(10)羟基而形成10-DAB衍生物；(b) 进一步衍生所述10-DAB衍生物，该进一步衍生包括用P-内酰胺 侧链前体处理所述10-DAB衍生物而形成具有侧链的IO-DAB衍生物；和(c) 使步骤(b)的产物脱保护而形成多西他赛。其它目的和特征将由下文部分地显而易见和部分地指出。专利技术详述根据本专利技术的方法，已经发现可以尤其通过用桥连的基于硅的保护基 团选择性和同时保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(lO-DAB)(l)的C(7)和C(IO) 羟基等步骤制备多西他赛。然后衍生所得7，10-被保护的IO-DAB衍生物和 脱保护而产生多西他赛。一般而言，用于保护10-DAB(l)的C(7)和C(10)羟基的桥连的基于硅 的保护基团对应于式(2):<formula>formula see original document page 7</formula> (2)其中Gl5 G2, G3和G4独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环； Li和L2独立地为胺、卣化物或磺酸酯(盐)(sulfonate)离去基团； Z为烃基、取代的烃基、杂环、nO-或-O-; Zw和Zn各自独立地为烃基；和 n为1或2。在一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(4)的实施方案中，Z为 烃基。在一个这样的实施方案中，Z为-(CH2)y，其中y为l-约8的正整 数。在该实施方案中更优选y为1-约4。在另 一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(4)的实施方案中，Z 为取代的烃基。在一个特别的实施方案中，Z为-k-nO-或-O-，其中n为l或2。即当n为l时，Z 为画O誦Si(Z!o)(Zu)画O画；和当n为2时，Z为曙O-Si(Zio)(Zn)-O-Si(Z,o)(Zn)-O-。 当n为1或2时，每个Zn)和每个Zn独立地为烃基(即两个Zw取代基不 一定为相同的烃基部分和两个Zu取代基不一定为相同的烃基部分)。在某 些实施方案中，Zio和Zn为烷基Ulkyl)。在其它实施方案中，Zh)和Zh 为具有约1-约4个碳原子的低级烷基。在其它实施方案中，Znj和Zu为 甲基。在上述不同实施方案中的任何一个中(即当 Z 为-(CH2)y画、-m-、 -nO画或画O-)时，G,,G2, G3和G4独立地为烃基、取代的烃基、烷氡基或杂环。在某些实施方 案中，Gp G2， G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、 芳基、杂芳基或环烷基。在其它实施方案中，Gn G2, G3和G4独立地为 具有约1 -约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有约1 -约6个碳原 子的环烷基、或苯基。在其它实施方案中，Gi， G2， G3和G4独立地为甲 基、乙烯基、异丙基、苯基或环戊基。当G" G2， G3和G4中的任何一个 或多个为烷氧基时，优选为d-C6烷氧基。在上述实施方案中的任何一个或多个中，L!和L2各自独立地为胺、卣 化物或磺酸酯(盐)离去基团。在一个实施方案中，1^和L2为卣化物离去基 团。例如，Li和L2可以独立地为氯、氟、溴或碘。作为选择，L，和L2可以为胺离去基团。例如，1^和L2可以独立地为环胺类或二烷基胺类，例如咪唑、二乙基胺、二异丙基胺等。在另一个备选的实例中，L!和L2可以为 磺酸酯(盐)离去基团。例如，L和L2可以独立地为甲苯磺酸西旨(盐)、三氟 曱磺酸酉旨(盐)、甲磺酸酯(盐)等。因此，在一个具体的实施方案中，Li和L2为囟化物离去基团；Gn G2， G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳 基或环烷基；Z为-(CH力y-;和y为1 -约8的正整数。在另一个具体的实施方案中，"和L2为氯离去基团；Gn G2， G3和 G4独立地为具有约1 -约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有1 -约6个碳原子的环烷基、或苯基；Z为-(CH2)y-;和y为1 -约4的正整数。在第三个具体的实施方案中，L,和L2为卤化物离去基团；G，， G2,G3和G4独立地为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或 环烷基；Z为-nO-或-O-; n为1或2;和Z^)和Zu为烷基。在第四个具体的实施方案中，Li和L2为氯离去基团；Gi, G2， G3和 G4独立地为具有约1 -约4个碳原子的直链或支链烷基或烯基、具有约1 -约6个碳原子的环烷基、或苯基；和Z为-O-。在上述4个具体的实施方案中的任何一个中，和L2可以为非卣化物 (或更具体地氯)的任何其它合适的官能反应性离去基团。例如，L,可以为氯，而L2可以为不同的离去基团，例如不同的卣化物、胺或磺酸酯(盐)离去基团。作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备多西他赛的方法，该方法包括：　　　　（ａ）用桥连的基于硅的保护基团保护１０－脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ（１０－ＤＡＢ）的Ｃ（７）和Ｃ（１０）羟基而形成１０－ＤＡＢ衍生物（１２）；　　　　（ｂ）衍生１０－ＤＡＢ衍生物（１２），该衍生包括用β－内酰胺侧链前体处理１０－ＤＡＢ衍生物（１２）而形成１０－ＤＡＢ衍生物（１３）；和　　　　（ｃ）使１０－ＤＡＢ衍生物（１３）脱保护而形成多西他赛；　　　　其中　　　　１０－ＤＡＢ衍生物（１２）和１０－ＤＡＢ衍生物（１３）分别对应于式（１２）和（１３）：　　　　＊＊＊　　　　所述桥连的基于硅的保护基团对应于式（２）：　　　　Ｇ↓［１］－Ｓ＊－Ｚ－＊ｉ－Ｇ↓［４］　　（２）；　　　　所述β－内酰胺侧链前体对应于式（３）：　　　　＊＊＊　　（３）；　　　　Ｇ↓［１］，Ｇ↓［２］，Ｇ↓［３］和Ｇ↓［４］独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环；　　　　Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］独立地为胺、卤化物或磺酸酯（盐）离去基团；　　　　Ｘ↓［６］为羟基保护基团；　　　　Ｚ为烃基、取代的烃基、杂环、－［Ｏ－Ｓｉ（Ｚ↓［１０］）（Ｚ↓［１１］）－］↓［ｎ］Ｏ－或－Ｏ－；　　　　Ｚ↓［１０］和Ｚ↓［１１］各自独立地为烃基；和　　　　ｎ为１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P乌，RA赫尔顿，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学研究基金有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]