本发明专利技术提供了一种式Ⅰ化合物，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］、Ａ、Ｇ、Ｌ和Ｘ具有说明书指定的含义，所述化合物或其前药可用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂，因此特别用于治疗其中抑制凝血酶有益的疾病（例如血栓栓塞性疾病的其中必须或需要抑制凝血酶的疾病，和／或其中有抗凝疗法指征的疾病）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶衍生物的制作方法，4-二氧代-3,4-二氬嘧咬衍生物专利
本专利技术涉及新的药学上有用的化合物，具体来讲是胰蛋白酶样丝 氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竟争性抑制剂的化合物，和/或代谢为所述 抑制剂化合物的化合物，它们作为药物的用途，包含它们的药用组合 物以及制备它们的合成途径。背景血液凝固是包括止血(即预防受损血管出血)和血栓形成(即在血 管内形成血凝块，有时引起血管闭塞)的关键过程。凝血是一系列酶反应复合的结果。在这一系列反应中最终步骤之 一是酶原凝血酶原转化为活化的凝血酶。已知凝血酶在凝血中发挥核心作用。它激活血小板，引起血小板 聚集，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，其自主聚合为纤维蛋白聚合物，并且激活因子xm,其转而使聚合物交联，形成不溶性纤维蛋 白。而且，凝血酶激活因子v、因子vm和Fxi,引起从凝血酶原产 生凝血酶的"正反馈"。通过抑制血小板聚集和纤维蛋白的形成和交联，预期有效的凝血 酶抑制剂可表现抗血栓形成活性。另外，预期可通过有效抑制正反馈 机制增强抗血栓形成活性。事实上，凝血酶抑制剂在人体内有力的抗血栓形成效应最近已经由S. Schulman等描述于N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003)。现有技术低分子量凝血酶抑制剂的早期研制由Claesson描述于Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994)。Blomback等(J. Clin. Lab. Invest. 24,副刊107, 59 (1969))报道了基 于纤维蛋白原Aa链切割位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。在 讨论的氨基酸序列中，这些作者提出三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-Pl, 下文称为P3-P2-P1序列)将是最有效的抑制剂。基于在Pl-位具有环状或非环状磁基(如含氨基、脒基或胍基官能 团的基团)的肽基衍生物的凝血酶抑制剂公开于，例如国际专利申请号 WO 93/11152、 WO 93/18060、 WO 94/29336、 WO 95/23609、 WO 95/35309、 WO 96/03374、 WO 96/25426、 WO 96/31504、 WO 96/32110、 WO 97/02284、 WO 97/23499、 WO 97/46577、 WO 97/49404、 WO 98/06740、 WO 98/57932、 WO 99/29664、 WO 00/35869、 WO 00/42059、 WO 01/87879、 WO 02/14270、 WO 02/44145和WO 03/018551 、欧洲 专利申请号185 390、 468 231、 526 877、 542 525、 559 046和641 779、 648 780、 669 317和美国专利号4,346，078。还已知基于Pl-位亲电子酮的丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制剂， 如7>开于欧洲专利申请号195 212、 362 002、 364 344和530 167的化 合物。基于精氨酸(及其异硫脲阳离子(isothiouronium)类似物)的C-端硼 酸衍生物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂可参阅欧洲专利申请号 293 881。在分子的P2-位具有苯基和P3-位具有环状或非环状》威基的无手 性凝血酶抑制剂公开于国际专利申请号WO 94/20467、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 97/11693、 WO 97/24135、 WO 98/01422和WO 01/68605，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997)。国际专利申请号WO 99/26920和WO 01/79155公开在P2-位具有 分别基于2-氨基苯酚和1,4-苯醌的基团的凝血酶抑制剂。同样，基于苯酚的化合物还7>开于国际专利申请号WO 01/68605和WO 02/28825。凝血酶及其它胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的更多已知的抑制剂以 (在分子的P2-位)3-氨基-2-吡啶酮结构单元为基础。例如，基于3-氨 基-2-吡啶酮、3-氨基-2-吡溱酮、5-氨基-6-嘧咬酮、5-氨基-2,6-嗜咬二 酮和5-氨基-l,3,4-三嗪-6-酮的化合物公开于国际专利申请号WO 96/18644、 WO 97/01338、 WO 97/30708、 WO 98/16547、 WO 99/26926、 WO 00/73302、 WO 00/75134、 WO 01/38323,WO 01/04117、 WO 01/70229、 WO 01/79262、 WO 02/057225、 WO 02/064140和WO 03/29224、美国专利号5,668,289和5,792,779，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998)和J. Med Chem. 41, 4466 (1998)。基于吡啶-2-胺1-氧化物结构单元的凝血酶抑制剂公开于国际专 利申请号WO 02/042272和美国专利申请号US 2003/158218。基于2-氧代-3-氨基-取代的饱和氮杂杂环的凝血酶抑制剂公开于 国际专利申请号WO 95/35313。最近，已经公开基于4-氨基-3-吗啉酮 的凝血酶抑制剂(参阅J. Med. Chem. 46, 1165 (2003))。而且，基于结构 单元l-氨基-2-吡啶酮的化合物及其二-和四-氢化类似物描述于未^^布 的国际专利申请号PCT/SE2004/001878和PCT/SE2005/000124。上述文件都没有公开或提出基于(在P2-位)l-氨基-2,6-嘧啶二酮 结构单元的化合物。而且，仍然存在对胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶如凝血酶的有效抑制 剂的需要。还需要具有良好的药代动力学曲线的化合物。预期此类化 合物可用作抗凝剂，从而用于治疗性治疗血栓形成及相关疾病。专利技术公开根据本专利技术提供一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物<formula>formula see original document page 22</formula>其中X代表O或S;A代表C(O)、 S(0)2、 C(O)O (后一种基团的O部分与R^连接)、 C(O)NH、 S(0)2NH (后两种基团的NH部分与R1连接)、直键或d-6 亚烷基(后一种基团在连接NH部分的C-原子上被C(0)ORA或 C(O)N(H)RA任选取代)；RA代表H或Cm坑基；W代表(a) Cwo烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基(后三种基团被一个或多个 选自下列的取代基任选取代卤代、CN、 C3-10环烷基(被一个或多个选自卣代、OH、 =0、 d—6烷基、d-6烷氧基和芳基的取代基任选取代)、OR6a、 S(0)nR6b、 S(0)2N(R6c)(R6d) 、 N(R6e)S(0)2R6f 、 N(R6g)(R6h)、 bLC(0)-B2-R61、芳基和Het1)，(b) Cw。环烷基或Qi.u)环烯基，后两种基团被一个或多个选自下 列的取代基任选取代卣代、=0、 CN、 10烷基、C^o环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ代表Ｏ或Ｓ； Ａ代表Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｏ（后一种基团的Ｏ部分与Ｒ↑［１］连接）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ（后两种基团的ＮＨ部分与Ｒ↑［１］连接）、直键或Ｃ↓［１－６］亚烷基（后一种基团在连接ＮＨ部分的Ｃ－原子上被Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ａ］或Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［Ａ］任选取代）；Ｒ↑［Ａ］代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［１］代表 （ａ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基（后三种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、ＣＮ、Ｃ↓［３－１０］环烷基（被一个或多个选自卤代、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和芳基的取代基任选取代）、ＯＲ↑［６ａ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６ｂ］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６ｃ］）（Ｒ↑［６ｄ］）、Ｎ（Ｒ↑［６ｅ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６ｆ］、Ｎ（Ｒ↑［６ｇ］）（Ｒ↑［６ｈ］）、Ｂ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－Ｂ↑［２］－Ｒ↑［６ｉ］、芳基和Ｈｅｔ↑［１］）， （ｂ）Ｃ↓［３－１０］环烷基或Ｃ↓［４－１０］环烯基，后两种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基（被一个或多个选自卤代、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和芳基的取代基任选取代）、ＯＲ↑［６ａ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６ｂ］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６ｃ］）（Ｒ↑［６ｄ］）、Ｎ（Ｒ↑［６ｅ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６ｆ］、Ｎ（Ｒ↑［６ｇ］）（Ｒ↑［６ｈ］）、Ｂ↑［３］－Ｃ（Ｏ）－Ｂ↑［４］－Ｒ↑［６ｉ］、芳基和Ｈｅｔ↑［２］， （ｃ）芳基，或 （ｄ）Ｈｅｔ↑［３］； Ｒ↑［６ａ］至Ｒ↑［６ｉ］每次出现独立代表 （ａ）Ｈ， （ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基（后三种基团被一个或多个选自卤代、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基和Ｈｅｔ↑［４］的取代基任选取代）， （ｃ）Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［４－１０］环烯基（后两种基团被一个或多个选自卤代、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基和Ｈｅｔ↑［５］的取代基任选取代）， （ｄ）芳基或 （ｅ）Ｈｅｔ↑［６］， 前提是...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I尼尔森，M波拉，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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