本发明专利技术提供化学式Ⅰ的化合物、盐和水合物，其中变量Ａｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、ｒ、ｑ和ｔ在本文中定义。本文所述的化学式Ⅰ的某种化合物具有强效的抗病毒活性。本发明专利技术同时提供强效的和／或选择性的丙型肝炎病毒复制抑制剂的化学式Ｉ的化合物。本文所述的某种化合物抑制ＨＣＶ复制酶复合物的装配。本发明专利技术同时提供包含化学式Ⅰ的一种或多种化合物或其盐、溶剂或酰化的前体药物，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明专利技术进一步包含治疗遭受某种感染性疾病的病人，其通过对所述病人给予一定量的能有效减少疾病的状况或症状的化学式Ⅰ的化合物。这些感染性的疾病包括病毒性感染，特别是ＨＣＶ感染。本发明专利技术尤其包括治疗遭受某种感染性疾病的病人的方法，并且包含治疗其他遭受感染性疾病的动物，包括家畜和驯化的同伴动物。治疗的方法包括将化学式Ⅰ的一种化合物作为单一活性剂给药或化学式Ⅰ的化合物与一种或多种其他治疗剂联合给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及噻唑化合物及所述化合物的制备。本专利技术进一歩涉 及使用所述化合物的方法，包括治疗丙型肝炎病毒的方法。
技术介绍
在美国丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病的最主要致病原因之 一，据报道统计在美国大概有15%的人患有急性病毒性肝炎、60-70% 的人患有慢性肝炎，达50%的人发展成肝硬化、终末期肝病和肝癌。 据估计，几乎4百万美国人或约1. 8%的美国人口有HCV的抗体(也就 是抗HCV抗体)，这表明这些人已经感染了病毒或正在被病毒感染。 在美国每年丙型肝炎将导致约8000-10000人死亡。虽然HCV感染的 急性期时通常伴随着轻微的症状，然而有证据表明只有15-20%受感 染的患者能清除HCV。有报道称HCV是个被包膜的单链RNA病毒，其包含长约9. 6kb 的单股正链基因。HCV分类是为黄病毒科族的肝炎病毒属的一员。HCV的生命周期包括进入宿主细胞、HCV基因组的翻译、多聚蛋 白的加工和复制酶复合物的装配、RNA的复制和病毒体的装配与释 放。HCV的RNA基因组的翻译生成一个多于3000个氨基酸的长的多 聚蛋白，其由至少两个细胞的和两个病毒的蛋白酶加工而成。所述 HCV多聚蛋白为NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。有报道称，细胞信号肽酶和信号肽肽酶导致了多聚蛋白 (C-E1-E2-p7)的第三N端从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)中断裂。NS2-NS3蛋白酶介导了在NS2- NS3位置 上的首次顺式断裂。然后NS3-NS4A蛋白酶介导了在NS3-NS4A连接 处的第二次顺式断裂。然后NS3-NS4A复合物在3下游位置断裂使剩 余的非结构蛋白分离。应确认，多聚蛋白的准确加工对形成活性的 HCV复制酶复合物是必需的。一旦多聚蛋白被清除，包含至少NS3- NS5B非结构蛋白的复制 酶复合物装配。复制酶复合物为细胞质的和膜相关的。复制酶复合 物中的主要酶活性包括丝氨酸的蛋白酶活性和NS3的NTP酶解旋酶 活性，以及NS5B的RNA依赖性的RNA聚合酶活性。在RNA复制过程 中，产生了基因组RNA的互补负性链的复制。负性链的复制用作模 版以合成附加的正性链基因组的RNAs，其能参与翻译、复制、包装 或其任何能产生子代病毒的组合。功能性的复制酶复合物的装配一 直被描述成HCV复制机理的组分。临时申请案档案号码A&P 18477.047，即专利技术人MingjunHuang于2005年4月11日提交的"抑 制HCV复制的方法与药学复合物"，由于其说明书涉及复制酶复合物 的装配，特此通过引用结合到本文中。尽管之前已知的HCV抑制剂对其希望的目的是适合的，但是这 里有其他的HCV抑制剂的需要。此外，这里有为HCV病人治疗的其 他方法的需要。因此，这里有为抗丙型肝炎药物的发展而发展、描 述、优化分子化合物的需要。同时，本专利技术的目的是提供这些化合 物、组合物及治疗的方法。
技术实现思路
依照本专利技术，鉴定了抑制丙型肝炎病毒复制的化合物以及提供 使用该化合物的方法。一方面，本专利技术包括并提供化学式(D的化合物和其药学上可接 受的盐，所述化合物用于抑制丙型肝炎病毒的复制和治疗丙型肝炎 病毒的感染。在这方面，本发<formula>formula see original document page 14</formula>化学式IAn是芴基，或An是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、9元 或10元二环杂芳环基，其中An被R和R,取代。R未被取代或被一个或多个取代基取ft所述取代基独立选自卤 素、羟基、氨基、氰基、硝基、d-C2烷基、C「C2烷氧基、C「C2卤烷 基和d-C2卤烷氧基。^为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基，(a)组卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、-C00H， -S0肌、d-C2卤烷基和d-G卤 烷氧基；禾口(b)组C「U烷基、C2-U烷烯基、C2-d。烷炔基、C厂" 烷酰基、C2-C,。垸基酯、C「d。烷氧基、单或二d-d。烷基甲酰胺或-YZ 基。Y为键，或是C「d。烷基、C2-d。烷烯基或C2-U烷炔基，这些烷 基、烯基、炔基中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；Z是氢、C厂C7环垸基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、 茚满基、(C厂C7环烷基)C。-d。烷氧基或含1-4个独立选自N、 0和S 的杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个(b)组基团未被取代或被一 个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰 基、石肖基、氧基、C「Ci烷基、C「Qi烷氧基、Ci—C2卣'烷基禾口 d—C2卣烷 氧基；共价键连接相邻碳原子的任何R和^可连接形成含有1个或2 个环芳香族的或部分饱和的碳环系统，每个环有5个或6个碳原子。&是卤素、-C00H、 -C0NH2、 -C(0)0CH3、 -C(0)CH:,、 -NHC(0)0H 或氨基；或R2是-CH2Ra 、 -NH-S (0) 2Ra 、 -CH2-NH-S (0) 2Ra 、 —S (0) 2Ra 、 -C (0) -NH-Ra 、 -C (0) -NH-CH2Ra 、 -NH-C (0) -Ra 、 -NH-C (0) -Rh 、 -C(0)0—Ra、 -C(0)-0-Rb、 -0Ra、 -C(0)-Ra或-C(0)-Rb，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取ft所述取代基独立选自(C)， (d)和(e)组；或R2是C「CV烷基、苯基、5元或6元杂芳环基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基或一个8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)， (d)和(e)组；(c) 组是卤素、羟基氧基氰蟇氨蟇硝基-C(0)Mk -C(0)0H、 -S (0) NH2、 C「C2卣烷基和C「C2卣烷氧基；(d) 组是C「C4烷基、C「C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(d-C6烷基)氨基、单和二(C「CJ完基)甲酰胺、单或二(C「G垸基)磺酰胺和 c-c/垸基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代， 所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、 -C(0)NH2、 -C(0)0H、 -S(0)NH2、 C厂G垸氧基、单和二C「Ce烷基氨基、 单和二(C「C,垸基)甲酰胺、单或二(d-CJ完基)磺酰胺、d-C4垸基酯、 d-C2卤烷基、C「C2卤烷氧基；且(e) 组是(C:,-C7环烷基)C。-C4烷基、(杂环烷基)C。-"烷基、(苯 基)C。-C4垸基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、 氨基、硝基、-C(0)NH2、 -C(0)0H、 -S(0)NH2、 C「C2卣烷基和C「C2卣烷氧基取代。&和R4与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C「G碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的； &是氢、d-C4垸基或-C(0)-Rd;&是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、d-C2垸基、C「C2烷 氧基、C,-C2卤烷基、C「C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R,连接在一起 而形成环；Ra是独立选自杂环本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括对其需要的病人给药，包括对所述病人施用治疗有效量的如下化学式的一种化合物或其药学上可接受的盐或水合物； ＊＊＊ 其中： Ａｒ↓［１］是芴基；或 Ａｒ↓［１］是苯基、萘基、５元或６元单环杂芳基、或是９元或１０元二环杂芳基，其中Ａｒ↓［１］被Ｒ和Ｒ↓［１］所取代； Ｒ为Ｏ，或分别为一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷氧基的取代基； Ｒ↓［１］为分别选自（ａ）和（ｂ）组的一个或多个取代基： （ａ）组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷氧基；和 （ｂ）组是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷炔基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷醇基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基酯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、单或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基甲酰胺或－ＹＺ基团； 其中Ｙ是键，或是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有１个或２个氧原子或氮原子； Ｚ是氢、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［１０］烷氧基或含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ杂原子的５元或６元杂芳基，其中每个不是氢的（ｂ）组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷氧基； 共价键连接相邻碳原子的任何Ｒ和Ｒ↓［１］可连接形成具有１或２个环的芳香族或部分饱和的碳环系统，其中每个环有５个或６个碳原子； Ｒ↓［２］是卤素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ或氨基；或者 Ｒ↓［２］是－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、－Ｓ（Ｏ）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：张锁明，艾维纳什珐德克，刘翠贤，王香竹，耶西昆，陈大伟，文卡特干达汗大，李守明，米林德德斯帕帝，
申请(专利权)人：艾其林医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。