肝脏X受体(LXR)调节剂制造技术

本文描述肝脏X受体(LXR)调节剂和利用LXR调节剂治疗LXR相关的疾病、病症或病状的方法。本文还描述含有此类化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2013年9月4日提交的美国临时第61/873,755号的优先权的权益，该临时申请在此以引用的方式整体并入本文。专利技术背景首次被Willy,P.J.等(\LXR,anuclearreceptorthatdefinesadistinctretinoidresponsepathway,\Genes&Development9:1033-1045(ColdSpringHarborLaboratoryPress))描述的肝脏X受体(LXR)是一种核激素超家族的成员并且由两种亚型(LXRα和LXRβ)组成。LXR调节多种生理反应，包括各种组织和细胞类型中的炎症、胆固醇吸收的调节、胆固醇消除(胆汁酸合成)和胆固醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXR还调节涉及葡萄糖代谢、脑内的胆固醇代谢和载脂蛋白诸如ApoE及其同工型的基因，该基因参与细胞分化和细胞凋亡、炎症、神经变性疾病和传染病(Geyeregger,R.等,Cell.Mol.LifeSci.2006,63:524-539)。LXR还调节黑色素瘤细胞和黑色素细胞中的基因，包括ApoE(Lim,K.M.等,JInvestDermatol.(2013)133(4):1063-71)并且因此还是治疗某些类型的癌症的治疗靶标。专利技术概述本文描述用于调节LXR的式I、IA、IB、IC、II、IIA或IIB化合物、包括此化合物的药物组合物和其使用方法。在一个方面中，为<br>向在可受益于LXR调节的疾病、病症或病状的治疗中的哺乳动物施用至少一种本文所述的LXR调节剂。在一个方面中，为式(I)化合物：其中：A和B各自为氮，其中A和B键合在一起以形成五元杂芳基环；L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；R1为-OR9、-N(R9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂环烷基、-C(＝O)R8或-C(＝O)N(R9)2；R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基；R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4为芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基被至少一个R11取代；每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R9独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且n为0-4；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为芳基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中L1为键。在又另一实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为C2-C6烯基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8，并且R8为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中R1为C(＝O)N(R9)2。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R2为C1-C6烷基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R2为异丁基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为卤素。在另一个方面中，为式(II)化合物：其中：X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；R1为-OR9、-N(R9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂环烷基、-C(＝O)R8或-C(＝O)N(R9)2；R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基；R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4为芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基被至少一个R11取代；每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R9独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且n为0-2；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中L1为键。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中L1为C1-C6烷基；并且R1为–OH。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(IA)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1为键、C1‑C6烷基或C1‑C6杂烷基；R1为‑OR9、‑N(R9)2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C9杂环烷基、‑C(＝O)R8或‑C(＝O)N(R9)2；R2为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C3‑C8环烷基或‑C1‑C6烷基‑C3‑C8环烷基；R3为氢、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；R4为芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基被至少一个R11取代；每个R5独立地为卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；R8为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；每个R9独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；每个R10独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为卤素、硝基、‑OR10、‑N(R10)2、‑CN、‑C(＝O)R10、‑C(＝O)OR10、‑C(＝O)N(R10)2、‑NR10C(＝O)R10、‑NR10SO2R10、‑SOR10、‑SO2R10、‑SO2N(R10)2、‑C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C8环烷基、任选取代的C1‑C6卤代烷基、任选取代的C1‑C6杂烷基、任选取代的‑C1‑C6烷基‑芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且n为0‑4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.04 US 61/873,7551.一种式(IA)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-OR9、-N(R9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、
C2-C9杂环烷基、-C(＝O)R8或-C(＝O)N(R9)2；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R8为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-芳基、
芳基或杂芳基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、
-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳

\t基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、
-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、
-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、
任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的
C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选
取代的杂芳基；并且
n为0-4。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R1为C1-C6烷基。
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R1为C2-C6烯基。
5.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R1为C1-C6卤代烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
7.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R1为-C(＝O)N(R9)2。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为C1-C6烷基；并且R1为-OH。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
-L1-R1为–C(＝CH2)CH3、异丙基、-C(＝O)NHCH2CF3、-CF3或

\t–C(CH3)2OH。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R2为C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为异丁基。
12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为仲丁基。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R2为C3-C8环烷基。
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R2为-C1-C6烷基-C3-C8环烷基。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R2为异丁基、仲丁基、环己基、-CH2-环己基或-CH2-环丙基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R3为氢。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中“任选取代的”意指任选被1个、2个、3个或4个独立地
选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、
C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基
氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中n为0。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或
-SO2N(R10)2。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
22.如权利要求20-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10；
并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3，
并且一个R11为-CH2OH。
25.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10，并且
R10为C1-C6烷基。
26.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
式(IB)化合物：
其中：
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；并且
m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
式(IC)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
L1为键或C1-C6烷基；
R1为-OR9、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基或
-C(＝O)N(R9)2；
R2为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基；
R3为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或
-SO2N(R10)2，
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
每个R9独立地为氢或C1-C6卤代烷基；并且
n为0。
29.如权利要求1或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
L1为键或C1-C6烷基；
R1为-OR9、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基或
-C(＝O)N(R9)2；
R2为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基；
R3为氢；
R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基；或
R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2R10，并且一个
R11为任选取代的C1-C6烷基。
每个R9独立地为氢或C1-C6卤代烷基；并且
n为0。
30.如权利要求1或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
-L1-R1为–C(＝CH2)CH3、异丙基、-C(＝O)NHCH2CF3、-CF3或
–C(CH3)2OH；
R2为异丁基、仲丁基、环己基、-CH2-环己基或-CH2-环丙基；
R3为氢；
R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3并且一个
R11为-CH2OH；或R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为CH3；并且
n为0。
31.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
33.一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-OR9、-N(R9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、
C2-C9杂环烷基、-C(＝O)R8或-C(＝O)N(R9)2；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉朱·莫汉，
申请(专利权)人：亚历克撒治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US