本发明专利技术涉及杂芳基－取代的二氮杂三环烷类的酰胺和脲衍生物，包括所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法和使用所述化合物的治疗方法。更具体地说，所述的治疗方法包括通过给予治疗或预防由α７ｎＡＣｈＲ亚型介导的病症的化合物中的一种或多种来调节α７ｎＡＣｈＲ亚型的活性。二氮杂三环烷类一般由与吡咯烷环稠合的１－氮杂双环辛烷组成。取代基杂芳基为５－或６－元环的杂芳族化合物，诸如３－吡啶基和５－嘧啶基部分，它们直接与二氮杂三环烷连接。吡咯烷部分的仲氮被芳基羰基取代（酰胺类衍生物）或被芳基氨基羰基取代（Ｎ－芳基氨基甲酰基）（脲类衍生物）。这些化合物有益于需要对某些ｎＡＣｈＲ亚型发生选择性相互作用的治疗应用。即这些化合物调节某些ｎＡＣｈＲ亚型，特别是α７ｎＡＣｈＲ亚型的活性并且对毒蕈碱性受体不具有可感觉到的活性。所述化合物的放射性标记的形式可以用于诊断方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基-取代的二氮杂三环烷类、其制备方法及其应用专利
本专利技术涉及药物组合物，它们掺入了能够影响烟碱性乙酰乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物，例如作为特异性烟碱性受体亚型(特别是 oc7 nAChR亚型)的调节剂。本专利技术还涉及治疗各种疾患和病症，特别 是那些与中枢神经系统和自主神经系统机能障碍相关的疾患和病症的 方法。专利技术背景已经提出烟碱具有许多药理学作用。例如，参见Pullan等义 A/^/. /. led. 330: 811 (1994)。那些作用中的某些可能涉及对神经 递质释放的作用。例如，参见S jak-shie等5ra//3 Aes. 624: 295 (1993)， 其中提出了烟碱的神经保护作用。下列文献中已经报导了在给予烟碱 时由神经元释放乙酰胆碱和多巴胺Rowell等/. iVe"roc/ze瓜43: 1593 (1984); Rapier等/. 7Vei/y0c力e瓜50: 1123 (1988); Sandor等 "ra//7 567: 313 (1991);和Vizi， Br. /.户/ ar迈aco人47:765 (1973)。 Hall等5/oc力e迈.吊a/7z/aco7. 21: 1829 (1972)提出了在 给予烟碱时由神经元释放去曱肾上腺素。Hery等^rc力. 户力ar/z/aco办77. f力e八296: 91 (1977)报导了在给予烟碱时由神经元释 放5-羟色胺。Toth等iVewroc力e迈17: 265 (1992)报导了在给予 烟碱时由神经元释放谷氨酸。确定的报告和近期额外的研究已经包括 了在中枢神经系统(CNS)中调节谷氨酸、 一氧化氮、GABA、速激肽、细 胞因子和肽类(综述在Brioni等户力a/7Z7ac0/. 37: 153 (1997)中)。 此外，据报导烟碱强化用于治疗某些病症的某些药物组合物的药理学 寸生能。例^口，参见Sanberg等尸力a/7z/acc /. "/oc力e迈'<f "e力aWor 46: 303 (1993); Harsing等/. 7Vewr0c力e迈.59: 48 (1993);和Hughes,/Voceed// ^ /Voyz 5>顶/7. #/c. S40 (1994)。 jt匕夕卜，已经提出了烟碱的各种其他有益药理学作用。例如，参见Decina等A/o/. /^/c力/a^r/ 28: 502 (1990); Wagner等户力ar迈aco/^/c力/af/y 21: 301 (1988); Pomerleau等扁/c〃re5e力蹈.鏡9: 265 (1984); 0naivi 等"尸e Sc/. 54 (3): 193 (1994); Tripathi等/尸iT 221: 91 (1982); 和Hamon， rre/7^51 //3 /^Aariz/sco/. Wes. 15: 36 (1994)。已经将耙向nAChRs的各种化合物报导为用于治疗各种疾患和病 症。例如，参见Williams等ZW《？7 (4): 205 (1994); Arneric等CtV^ 1 (1): 1 (1995); Arneric等i"牟/扁".5 (1): 79 (1996); Bencher if等/尸Sr 279: 1413 (1996); Lippiello等/尸fr 279: 1422 (1996); Da歸j等/.尸力sr迈歸入脉TAer. 291:390 (1999); Chiari 等 1ne"力e".o7c^7 91: 1447 (1999) ; Lavand，homme 和 Eisenbach， J/7e"力e"o/o^F 91: 1455 (1999); Holladay等/.輛. C力e迈.40 (28): 4169 (1997); Bannon等Sc/e/2ce 279: 77 (1998); PCT 94/08992、 PCT W0 96/31475、 PCT W0 96/40682;和Bencherif 等的美国专利US 5, 583, 140、 Dull等的US5，597，919、 Smith等的 US5，604，231和Cosford等的US5， 852，041。将烟碱性化合物报导为 特别用于治疗各种CNS病症。实际上，已经将各种化合物报导为具有 治疗特性。例如，参见Bencherif和Schmitt， O/rre/^ / ， 7^e".. 面和，e,/c^2'c"飽orcTe" 1 (4): 349 (2002); Levin和Rez，i, Cwrre/zf细g rarge".. ■ #肠ro/op.c" Z^o油rs 1(4): 423 (2002); 0， Neill等Ci/rreW肠g ra"e".. 67V5a/k/肠ro7c^2.ca7 Z /厳^" 1 (4): 399 (2002); Kikuchi等的美国专利US5， 1871， 166、 Cignarella的US5，672，601、 PCT WO 99/21834和PCT WO 97/40049、 英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请EP 297, 858。CNS病症为一类神经性病症。CNS病症可以由药物诱发；可以归 因于遗传因素、感染或创伤；或可以具有未知的病因。CNS病症包括神 经精神障碍、神经性疾病和精神病，并且包括神经变性疾病、行为障 碍、认知障碍和认知情感障碍。存在几种CNS病症，其临床表现归因于CNS机能障碍(即因神经递质释放水平不适当、神经递质受体不适当 的特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当相互作用导致的 病症)。几种CNS病症可以归因于胆碱、多巴胺、去曱肾上腺素和/或 5-羟色胺缺乏。相对常见的CNS病症包括早老性痴呆(早发性阿尔茨 海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；小梗死性痴呆；AIDS-相 关痴呆；克-雅病；皮克病；帕金森综合征，包括帕金森病；Lewy小 体痴呆；进行性核上麻痹；亨廷顿舞蹈病；迟发性运动障碍；运动过 度；躁狂症；注意力缺陷障碍；焦虑；诵读困难；精神分裂症；抑郁 症；强迫症；和图雷特综合征。已经证实CNS的nAChRs特征出现在几种亚型中，它们中的最常 见的为a4P2和ot7亚型。例如，参见Schmi 11， Cwrre/^ #ed. C力e瓜 7: 749 (2000)。已经提出与a7nAChR亚型发生相互作用的配体用于 治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的死亡后脑组织中存在数量下降 的海马nAChRs。此外，在吸烟与不吸烟精神分裂症患者比较中发现存 在改善的心理学作用。烟碱改善了动物和精神分裂症患者中的感觉门 控缺陷。阻断a7 nAChR亚型诱导与在精神分裂症中观察到的类似的 门控缺陷。例如，参见Leonard等ScA/，A環/a """e〃/7 22 (3): 431 (1996)。在具有P50听觉-诱发的潜在门控缺陷的患者中，感觉加 工的生化、分子和遗传研究提示a7 nAChR亚型可能在抑制神经元途 经中起作用。伊J:i口，参见Freedman等"/o/o《/ca7户s/c力/a fry 38本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式结构的化合物，其放射性标记的形式及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ｙ为氮或硫； Ｚ为ＮＲ’或共价键； Ａ不存在或为选自－ＣＲ′Ｒ″－、－ＣＲ′Ｒ″－ＣＲ′Ｒ″－、－ＣＲ′＝ＣＲ′－和－Ｃ↓［２］－的连接基，其中Ｒ′和Ｒ″如下文所定义； Ａｒ为芳基，其为碳环或杂环的，单环或稠合多环的，未被取代或取代的；并且 Ｃｙ为未被取代或取代的５－或６－元杂芳族环；其中氮杂环与氮杂双环之间的连接的特征可以是该连接位置上的不同相对和绝对立体化学构型中的任意种（例如顺式或反式Ｒ或Ｓ）； 其中Ａｒ、Ｃｙ和１，５－二氮杂三环［５．２．２．０〈２，６〉］十一烷环上的不同位置各自可以未被取代或可以被１，２或３个取代基取代，所述的取代基选自烷基、链烯基、杂环基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素（例如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ）、－ＯＲ′、－ＮＲ′Ｒ″、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ↓［２］Ｒ′、－ＳＲ′、－Ｎ↓［３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、－ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ″、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］ＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］ＮＲ″ＳＯ↓［２］Ｒ′、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、－ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ″、－ＳＯ↓［２］Ｒ′、－ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″和－ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″独立为氢、烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，且ｒ为１－６的整数或Ｒ′和Ｒ″合并成环状官能基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A马祖罗夫，苗蓝，J克鲁茨克，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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