制备５，７，３′，４′－四－Ｏ－苄基－（±）－儿茶素和（±）－表儿茶素外消旋混合物的方法涉及（ｉ）使２－羟基－４，６－双（苄氧基）－苯乙酮与３，４－双（苄氧基）苯甲醛缩合，使得到的化合物环合，将得到的化合物氧化；（ｉｉ）将（Ｅ）－３－（３′，４′－双（苄氧基）苯基）丙－２－烯－１－醇二羟基化和将该１，２－二醇还原；或（ｉｉｉ）使３，５－双（苄氧基）苯酚与（￡）－３，５－双（苄氧基）－２－（３′，４′－双（苄氧基）苯基）烯丙基）苯酚偶合，并使得到的查耳酮环合。制备儿茶素和表儿茶素的苄基化差向异构体的方法涉及７步。使３，４－双（苄氧基）苯甲醛与２－羟基－４，６－苄氧基－苯乙酮偶合，形成查耳酮。将查耳酮选择性还原为烯。将该烯的酚羟基保护。使保护的烯不对称二羟基化。将得到的化合物脱保护、环合、最后水解。将通过这些方法得到的差向异构体化学拆分或通过手性高效液相色谱分离。本发明专利技术还公开了用二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸单甲酯，由外消旋混合物制备对映体纯５，７，３′，４′－四－Ｏ－苄基－（＋）－儿茶素的方法。本发明专利技术还公开了制备二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸单甲酯的改进方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7,3＇,4＇-四-o-苄 ...的制作方法，7，3'，4'-四-0-爷基类似物的制备 相关申请交叉参考本申请为PCT申请，该申请要求2005年6月29日提交的标题 为"5,7,3',4'-四-0-千基-(+)-儿茶素的合成和純化"的临时申请序列号 60/695,031的优先权。专利技术背景 专利
本专利技术涉及制备和纯化5,7,3',4'-四-0-苄基-(+)-儿茶素、-(-)-表儿茶素、-(-)-儿茶素和-(+)-表儿茶素的方法以及它们的脱苄基化成为(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素和(+)-表儿茶素的方法。 相关技术讨论新近研究报道了多元酚例如儿茶素和表儿茶素、它们的衍 生物例如表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶精没食子酸酯以及它 们称为原花青素低聚物的生物活'性。儿茶素、表儿茶素和原花青素是广泛分布在植物系统中的 自然产生的多元酚。它们存在于可可、茶、水果、蔬菜和^^树皮中。 例如，绿茶叶含有(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素、表没食子儿茶精、表儿 茶素没食子酸酯和表没食子儿茶精没食子酸酯，它们占千叶重量高达 30%。据才艮道，它们的生物活性包括抗肿瘤活性、抗诱变活性和抗氧 化剂活性。(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素和(+)-表儿茶素是黄 烷-3-醇，它们具有下示结构。(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素是量最大的天然产生的差向异构体。儿 茶素和/或表儿茶素的低聚物称为原花青素。线性原花青素中单体单元通常具有(邻,8)或(4|3，6)-键。合成(4(3,8)和(4p,6)原花青素的方法公开在2001年3月27 日颁发给L. J. Romanczyk, Jr.等的美国专利6,207,842;和2002年7月 16日颁布的相关美国专利6,420,572; 2003年3月4日颁布的美国专 利6,528,664以及2005年2月1日颁布的美国专利6,849,749。制备(邻,8) 和(4(3，6)原花青素的备选方法公开在2005年3月8日颁发给L. J. Romanczyk, Jr.等的美国专利6,864,377和2006年3月21日颁布的相 关美国专利7,015,338。〖005]改进的制备表儿茶素-(4p，8)-儿茶素或-表儿茶素低聚物的 方法由Allan P. Kozikowski等在2004年6月17日公布的美国专利 2004/0116718和2005年1月27日公布的美国专利2005/0020512中公 开。制备新的具有(8,8)、 (6,6)或(6，8)键的原花青素的方法公开 在2000年12月5日颁发给Werner Tiickmantel等的美国专利 6,156，912。制备具有这些键的原花青素的备选合成方法公开在上述美 国专利6,864,377。制备新的具有(4a,8)键的原花青素的方法公开在2002年11 月5日颁发给Allan P. Kozikowski等的美国专利6,476,241和2004年 4月13日颁布的相关美国专利6,720,432。为对原花青素及其衍生物进行详细的生物学研究，需要由用于规模化合成所需纯度水平的市售原料大规模制备儿茶素和表儿 茶素单体及其千基化前体的有效合成方法。专利技术概述制备基本上由5,7,3',4'-四-0-千基-(±)-儿茶素和5,7,3',4'-四 一0_千基_(土)_表儿茶素组成的千基_保护差向异构体外消旋混合物的方法包括以下步骤(a) 在碱的存在下，使2-羟基-4，6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双(苄 氧基)苯甲醛缩合，形成(5)-l-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3'，4'-双(苄 氧基)苯基)丙-2-烯-l-酮；(b) 在还原条件下，使在步骤(a)中形成的化合物环合，形成5,7-双(苄氧基)-2-(3',4'-双(苄氧基)苯基-2//-色烯；(c) 将步骤(b)中形成的化合物氧化，形成外消旋混合物；和(d) 任选将步骤(c)中得到的外消旋混合物化学拆分，或通过制备 高效液相色谱将步骤(c)中得到的外消旋混合物手性分离，将苄基-保护 的差向异构体回收。在氢气氛下，用过量氢氧化钯在乙酸乙酯中使差 向异构体脱千基化，优选用气球保持约2-约3小时。改进的制备(￡)-1-(2,4-双(千氧基)-6-羟基苯基-3-(3',4'-双 -(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮的方法包括以下步骤在氢化钠的N,N-二 甲基甲酰胺的溶液存在下，使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双 -(苄氧基)苯甲醛缩合，然后在低温下，在乙醇和四氢呋喃溶液中，与 硼氢化钠和铈七水合物反应。收率为约35-40%。步骤(b)中形成的5,7-双(千氧基)苯基-2H-色烯是新化合 物。通过在还原条件下，使(巧-1-(2,4-双(千氧基)-6-羟基苯基-3-(3',4'-双(千氧基)苯基)丙-2-烯-l-酮环合，制备该化合物。制备基本上由5,7,3'，4'-四-0-千基-保护的-(±)-儿茶素主要 非对映体和(土)-表儿茶素次要非对映体组成的外消旋混合物的备选方 法包括以下步骤(a) 使5，7-双(千氧基)-2-双(千氧基)苯基-2//-色烯二羟基化，形成 外消旋5,7-双(苄氧基)-2-(3',4'-双(苄氧基)-苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇；(b) 将步骤(a)中的外消旋3,4-二醇还原，形成外消旋混合物；和(c) 任选将外消旋混合物中的千基化(±)-表儿茶素和(±)-儿茶素化 学拆分或手性分离。在室温下，在氢气氛下，优选用气球，通过与过 量氢氧化钯在乙酸乙酯中反应，使分离的差向异构体脱苄基化。制备含5，7,3',4'-四-0-千基-(-)-儿茶素的外消旋混合物的另 一种方法包括以下步骤(a) 在酸性条件下，使3,5-双(千氧基)苯酚与(￡)-3-(3,4-双(苄氧 基)-苯基)丙-2-烯-1-醇偶合，形成基本上由(￡>(3,5-双(苄氧 基)_2-(3-(3,4-双(千氧基)-苯基)烯丙基)-苯酚组成的混合物；(b) 通过硅胶柱层析将步骤(a)中形成的化合物分离；(c) 使步骤(b)中分离的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应，形成 (￡>(3，5-双(千氧基)-2-(3-(3',4'-双(千氧基)苯基)烯丙基)-苯氧基(叔丁基) 二甲基硅烷；(d) 通过与四氧化锇和N-甲基吗啉-N氧化物反应，使步骤(c)中 得到的化合物二羟基化，形成外消旋3-(2,4-双(千氧基)-6-(叔丁基二甲 基曱硅烷氧基)苯基-l-(3',4'-双(千氧基)苯基-丙-l,2-二醇，然后使其与 氟化正四丁基铵反应，得到3-(2，4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-l-(3'，4'-双 (千氧基)苯基)丙-l,2-二醇；(e) 在酸催化条件下，用原甲酸三乙酯将步骤(d)中形成的1,2-二 醇转化为3,5-双(千氧基)-2-(5-(3',4'-双(卡氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二 氧杂环戊烷-4-基)苯酚，或用原丙酸三乙酯将该1,2-二醇转化为3,5-双(苄氧基)-2-((5-(3',4'-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基)苯盼；和(f) 先在室温下，然后在约40°-约6(TC下，在甲醇和二氯甲烷或 二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备基本上由５，７，３′，４′－四－Ｏ－苄基－（±）－儿茶素主要非对映体和５，７，３′，４′－四－Ｏ－苄基－（±）－表儿茶素次要非对映体组成的外消旋混合物的方法，所述方法包括以下步骤： （ａ）在碱的存在下，使２－羟基－４，６－双（苄氧基）－苯乙酮与３，４－双（苄氧基）苯甲醛缩合，形成（Ｅ）－１－（２′，４′－双（苄氧基）－６－羟基苯基－３－（３′，４′－双（苄氧基）苯基）丙－２－烯－１－酮； （ｂ）在还原条件下，使步骤（ａ）中形成的化合物环合，形成５，７－双（苄氧基）－２－（３′，４′－双（苄氧基）苯基－２Ｈ－色烯；和 （ｃ）将步骤（ｂ）的化合物氧化，形成所述外消旋混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LJ小罗曼茨克，PK沙马，D构，Y构，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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