新的轭合精神活性药物的盐及其制备方法技术

本发明专利技术公开了精神活性药物残基和含氨基的有机酸残基的新的化学轭合物，选择该有机酸残基以便减少该精神活性药物自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和／或发挥抗增殖活性，其中该氨基为其酸加成盐的形式并且其特征在于高度的稳定性。本发明专利技术还公开了制备化学轭合物及其加成盐的方法、含该化学轭合物的药用组合物及使用该化学轭合物治疗各种医学病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
及背景 本专利技术涉及精神活性药物和有机酸的新的化学轭合物及其制备和用途。更特别的是，本专利技术涉及此类化学轭合物的新的酸加成盐，其特征特别在于高度的离体稳定性，涉及制备此类轭合物及其酸加成盐的新方法，并涉及其在精神病和/或增殖性病症和疾病的治疗及在化学增敏作用中的用途。 精神活性药物是通过调节神经原信号的转导主要在中枢神经系统(CNS)中起作用的药理性药物。精神活性药物因此被认为是，并在本文中称为药理性药物，这些药物能够穿过血脑屏障(BBB)并在CNS中发挥作用，因此能治疗CNS相关的损害，并包括例如抗精神病药物(典型的抗精神病药物和非典型的精神安定药)、抗抑郁药、抗惊厥药、抗焦虑药、脑源酶抑制剂等。 典型的精神安定药，它们也称为精神安定剂或安定剂，是经典的抗精神病药物，这些药物广泛用于治疗中枢神经系统精神疾病和障碍，例如精神分裂症。安定剂的抗精神病效力归功于其拮抗/阻断中枢多巴胺受体的能力。精神安定药被认为是典型的抗精神病药物，并包括例如吩噻嗪，其中有脂族化合物(例如氯丙嗪)、哌啶类(例如硫利达嗪)和哌嗪类(例如氟非那嗪)；丁酰苯类(例如氟哌啶醇)；噻吨类(例如氟哌噻吨)；氧代吲哚类(例如吗茚酮)；二苯并氧杂氮杂类(例如洛沙平)和联苯哌啶类(例如匹莫齐特)。 不幸的是，安定剂的给药通常伴随着特别包括锥体束外症状的严重副作用，这些症状表现为僵直、震颤、运动徐缓(缓慢运动)和思想迟钝(缓慢思考)，以及迟发性运动障碍、急性张力障碍反应和静坐不能。 不同类别的抗精神病药物包括非典型抗精神病药。非典型抗精神病药具有受体结合特征，该特征包括与除了多巴胺D2受体外的中枢5-羟色胺2受体(5-HT2)结合。非典型抗精神病药物包括例如氯氮平、奥氮平和利培酮，并且通常其特征在于高的抗5-羟色胺活性和对多巴胺D2受体的相对低的亲合力。已知某些非典型抗精神病药物，例如氯氮平还拮抗肾上腺素能、胆碱能和组胺能受体。 与安定剂不同，非典型抗精神病药引起极少的锥体束外症状，因此罕见地引起迟发性运动障碍、静坐不能或急性张力障碍反应。然而，其给药涉及其他副作用，例如体重增加、糖尿病、类脂水平升高、心境失调、性功能障碍、镇静、直立性低血压、唾液过多、癫痫发作阈值降低和粒细胞缺乏症。 与典型的和非典型的抗精神病药物(它们在本文中统称为抗精神病药)相关的严重副作用对它们的使用设置了主要限制，而已做出了广泛的努力开发无这些副作用的抗精神病药物。 其他精神活性药物也通常与严重的副作用，例如癫痫发作、头痛、疲劳、活动过多、头晕、直立性低血压、口干、性功能障碍、体重增加、QTc间隔延长、光敏感性、多动腿综合征、镇静及更多的副作用相关，这些副作用经常严重地限制其使用。此类副作用的详细列表可在例如“The Merck Manual of Medical Information”(Merck&Co.Inc.)中找到。 对作为用抗精神病药物，主要是安定剂治疗的结果的锥体束外症状的发展的最新研究，提出了涉及多巴胺能受体D1和D2不平衡的机制，它进一步伴随着脑γ-氨基丁酸(GABA)系统活性的降低。 GABA是脑中重要的抑制性神经递质，已知它具有心境稳定活性、抗焦虑活性和肌肉松弛剂活性，已知还涉及某些中枢神经系统(CNS)障碍和疾病。对锥体束外症状的最新的研究提示GABA激动剂还可用于减少安定剂引起的副作用，并且因此具有另外的治疗潜力。 先前的研究已经提示GABA激动剂能够干扰其他脑神经递质，并且特别是干扰多巴胺系统。因此，发现GABA激动剂能够拮抗安定剂引起的多巴胺受体敏感性的增加，并且因此能够改善安定剂引起的运动障碍。此外，发现某些已知的直接GABA激动剂(例如蝇蕈醇和SL 76002)对氟哌啶醇诱导的僵住症产生双相作用，以使当低剂量的激动剂抑制刻板性僵住症行为时，高剂量的激动剂加强氟哌啶醇诱导的僵住症。其他研究报道了GABA激动剂具有抗惊厥活性。 GABA激动剂的用途是有限的，因为它们包含亲水性官能团(例如游离的羧酸基团和游离的氨基)，因此不易于穿过BBB。然而，发现此类化合物与脂族氨基酸或肽的化学轭合物能够显著促进它们穿过BBB。 WO 03/026563、WO 05/092392和美国专利申请号10/808,541(它们好像完全提出的那样通过引用结合到本文中)，公开了各种精神活性药物和各种有机酸的新的化学轭合物。设计了这些化学轭合物以便减少由该精神活性药物引起的副作用，提高精神活性药物的治疗有效性和/或发挥协同抗增殖活性，特别是在脑中。如在这些专利申请中所教导的，某些最有活性的轭合物是包含与精神活性药物共价连接的GABA残基的轭合物。发现此类轭合物作为精神活性药物具有高度的活性，因此当单独给药时与该精神活性药物相关的副作用基本上最少化。 虽然WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中教导的GABA轭合物包括衍生自GABA残基的游离氨基，并且因此其特征在于化学不稳定性，根据上面提及的专利申请的教导，以其HCl盐的形式制备和应用这些化合物。 然而，正如本领域所普遍承认的那样，含胺化合物的HCl盐可能对迅速的水分吸收和降解敏感而在体外不稳定。这些特征对此类盐形式的制备和存储并且更重要的是对其作为药物的使用(这要求高纯度水平)造成了某些限制。 因此，虽然WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541提出了精神活性药物和有机酸，特别是GABA的高度有益的轭合物，此类轭合物的治疗用途可能受包含游离胺基的轭合物稳定性差的限制。 因此，对并且最好具有精神活性药物的轭合物及其制备方法的需求仍然存在普遍的共识，这些轭合物的特征在于治疗活性的改善和副作用的减少，并且它们的特征还在于长期的体外以及体内稳定性。 专利技术概述 根据本专利技术的一个方面，提供了包含第一个化学部分与第二个化学部分共价连接的化学轭合物，其中该第一个化学部分是精神活性药物残基，并且其中该第二个化学部分是含氨基的有机酸残基，选择该有机酸残基以便减少该精神活性药物自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性，而氨基为其酸加成盐的形式，条件是该酸加成盐不是HCl加成盐。 根据下面描述的本专利技术优选实施方案中的进一步特征，本文中描述的化学轭合物在-50℃-50℃范围的温度下，存储至少为7天的时间，并且更优选至少为14天的时间，化学上是稳定的。 根据所描述的优选实施方案中的还进一步的特征，存储中化学轭合物的纯度变化小于该轭合物初始纯度的4％，并且更优选小于该轭合物初始纯度的1％。 根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，化学轭合物的特征在于非吸湿性，以使在-50℃-50℃范围的温度下存储时，以该轭合物总重量计，该化学轭合物的水分含量变化小于0.4％重量，并且更优选以该轭合物总重量计小于0.2％重量。 根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，存储的时间为至少14天，并且更优选时间为至少24天。 根据下面描述本专利技术优选实施方案中的进一步特征，酸加成盐选自乙酸加成盐、抗坏血酸加成盐、苯磺酸加成盐、樟脑磺酸加成盐、柠檬酸加成盐、马来酸加成盐、甲磺酸加成盐、萘磺酸加成盐、草酸加成盐、磷酸加成盐、琥珀酸加成盐、硫酸加成盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学轭合物，所述轭合物包含与第二个化学部分共价连接的第一个化学部分，其中所述第一个化学部分是精神活性药物残基，并且其中所述第二个化学部分是含氨基的有机酸残基，选择所述有机酸残基以便减少所述精神活性药物自身给药时由所述精神活性药物引起的副作用，提高所述精神活性药物的治疗活性和／或发挥抗增殖活性，而所述氨基为其酸加成盐的形式，条件是所述酸加成盐不是ＨＣｌ加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A努德尔曼，A雷法利，I吉尔阿德，A韦兹曼，S哈拉克米，EJ本杰明，
申请(专利权)人：特拉维夫大学拉莫特有限公司，巴尔伊兰大学，生物信息处方有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]