一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用。新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用，属于化合物领域。
技术介绍
长期以来，癌症已成为危害人类生命和健康的主要疾病。据统计，癌症已成为我国居民首要死因，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是研发人员关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研发的重要方向。拓扑异构酶1和2在DNA的复制和转录过程中发挥着重要作用，它们通过不断的DNA剪接和再连接来维持DNA的拓扑结构，使DNA复制和转录得以顺利运行。人拓扑异构酶在快速增值细胞中是高度表达的，人拓扑异构酶的缺失最终将导致细胞的死亡，因而拓扑异构酶1和2被视为一种重要的抗肿瘤作用靶点。许多作用于DNA或者DNA拓扑异构酶的药物具有芳香体系的平面结构。具有这类结构的一些化合物可以嵌合到DNA的双螺旋结构中，借助电荷转移作用和范德华引力，挤入双螺旋中，由于芳香体系的平面结构，在碱基对嘌呤和嘧啶间嵌合并与之形成π环堆积，从而使碱基对之间的距离增大，导致DNA裂解。近年来发展出了不少通过与拓扑异构酶发生作用而显示抗肿瘤活性的药物，如阿霉素、依托泊苷以及喜树碱，但这些药物易引起骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性等毒副作用。
技术实现思路
为了解决现有技术中抗癌药物活性低、毒性大、选择性差等缺陷，本专利技术提供一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一种新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，n为0或1；X为-NHCO-或-CONH-；R为卤素或羟基；R1-R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；通式(1)不包括当n为1，X为-NHCO-时，R2为羟基，R1、R3-R7均为H的情况。上述新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，“其”指通式(1)所示的化合物。本专利技术新的吩嗪类物质，还包括通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物的立体异构体和互变异构体。通式(1)所示的化合物医学上可接受的盐由通式(1)所示的化合物与药物用酸反应生成，药物用酸可以是无机酸也可以是有机酸，包括：盐酸、溴化氢、萘二磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄酸、抗坏血酸、异烟酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。通式(1)表示的化合物可和多摩尔的酸形成盐，这些多摩尔的酸可以是单一的也可以是组合的，所生成的盐也可以以它们的水合物形式存在。本专利技术上述新的吩嗪类物质，具有抗癌药活性高、毒性小、选择性强等优势，与现有的抗癌药物或其它现有的其它吩嗪类物质相比，抗癌活性提升显著。为了进一步提高抗肿瘤效果，优选，R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基。进一步优选，n为1；R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基；R3代表H、氨基、羟基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基。更进一步优选，R为Cl或Br；R1-R3均为H；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、F、Cl、Br、羧基或卤代甲基。其中更好的是R1-R7均为H。作为本申请的一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物的5,10-二氧化物。作为本申请的一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物。作为本申请的另一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物呈游离碱的形式存在。上述新的吩嗪类物质用于制备抗病毒、抗菌或抗癌药物的应用。所得药物可用于炎性病症、感染性疾病或癌症。一种药物组合物，包括上述新的吩嗪类物质和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。本专利技术新的吩嗪类物质可和适合的辅料(包括医药上准许应用的赋形剂、粘合剂、缓释剂、稳定剂、香料、调味剂和色素等)做成片剂或胶囊口服，也可做成相应的针剂用于临床。上述通式(1)所示的化合物的制备：当X为-NHCO-；按如下两种方法制备：方法1：首先将取代苯胺与取代邻硝基苯胺在催化剂氯化锌和酸性条件下，170-190℃搅拌反应，环合生成2-氨基-吩嗪类化合物，然后和酰卤进行酰化反应，生成2-取代酰胺-吩嗪类化合物。方法2：当X为-CONH-；按如下两种方法制备：方法1：首先将取代邻硝基苯胺与取代苯甲酸甲酯在催化剂氯化锌下，180-210℃搅拌反应，环合生成吩嗪-2-羧酸类化合物，再和氯化亚砜进行卤代化反应，生成吩嗪-2甲酰氯，然后和烷基胺反应脱水缩合生成N-[取代胺]吩嗪-2-甲酰胺类化合物。方法2：本专利技术未提及的技术均参照现有技术。与现有吩嗪类化合物相比，本专利技术新的吩嗪类物质具有更高的生物活性和更好更广的抗癌效果，选择性显著提升，对人结肠癌细胞(HCT116)、人低分化胃腺癌细胞(MGC-803)、人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251MG)均有明显的抑制作用，同时对人正常乳腺上皮细MCF-10a表现出了优于阳性对照物的细胞毒性。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。仪器与试剂：MeL-TEMP型熔点仪(温度未经校正)；GF254薄层层析板(TLC)；柱层析硅胶(200—300目)；BrukerTENSOR27傅立叶变换红外光谱仪；BrukerAVANCEAV-300NMR核磁共振谱仪；FinniganMATSSQ710ESI-MSSS质谱仪；人结肠癌细胞(HCT116)、人低分化胃腺癌细胞(MGC-803)、人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251MG)、人正常乳腺上皮细胞(MCF-10a)。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。用于1H-NMR的缩写有：“s”＝单峰；“d”＝双峰；“t”＝三重峰”；“m”＝多重峰；“dd”＝二双峰。化合物的制备：实施例12-氯乙酰胺-吩嗪的合成：步骤1：中间体2-氨基-吩嗪的合成：将1.3g(0.01mol)盐酸苯胺、1.4g(0.01mol)邻硝基苯胺和4g(0.03mol)氯化锌置于反应釜中，于180-185℃下搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃用20ml乙醇回流提取两次，每次提取30min，然后用饱和碳酸钠水溶液中和，有固体析出，过滤取滤饼，依次用稀盐酸洗、甲醇洗，真空干燥，得粗品红色固体0.9g，收率46.2％。mp:285-286℃(DEC)；红外(KBr,cm-1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的吩嗪类物质，其特征在于：为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，n为0或1；X为‑NHCO‑或‑CONH‑；R为卤素或羟基；R1‑R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或‑COOCH3；R4‑R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、‑COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；通式(1)不包括当n为1，X为‑NHCO‑时，R2为羟基，R1、R3‑R7均为H的情况。

【技术特征摘要】
1.一种新的吩嗪类物质，其特征在于：为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，n为0或1；X为-NHCO-或-CONH-；R为卤素或羟基；R1-R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；通式(1)不包括当n为1，X为-NHCO-时，R2为羟基，R1、R3-R7均为H的情况。2.如权利要求1所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基。3.如权利要求1或2所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：n为1；R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基；R3代表H、氨基、羟基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基。4.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆源，李芸，
申请(专利权)人：陆源，
类型：发明
国别省市：江苏;32