本发明专利技术提供了制备未取代和取代的４－氨基－２－（２，６－二氧哌啶－３－基）异吲哚啉－１，３－二酮化合物的新方法，该化合物可用于例如预防或治疗和ＴＮＦ－α异常的高水平或活性相关的疾病或状况。本发明专利技术还提供了商业制备未取代和取代的４－氨基－２－（２，６－二氧哌啶－３－基）异吲哚啉－１，３－二酮化合物的改进的和／或有效率的方法，该化合物包括但不限于未取代的４－氨基－２－（２，６－二氧哌啶－３－基）异吲哚啉－１，３－二酮。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法
本专利技术提供了用于降低哺乳动物的肿瘤坏死因子oc水平或活性的化合物 的制备方法。更具体地，本专利技术提供了未取代和取代的，6-二氧哌 啶-3-基)异吲哚啉-l，3-二酮化合物的制备方法。3.
技术介绍
在许多疾病状况中涉及肿瘤坏死因子a或TNF-a的过量的或不受调节的 产生。这些疾病状况包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等，Nature 330, 662-664 (1987)和Hinshaw等Circ. Shock 30, 279-292 (1990))、恶病质 (Dezube等，Lancet 335 (8690), 662 (1990))和成人呼吸窘迫综合征(Millar等, Lancet 2 (8665)， 712-714 (1989))。文献中已经显示某些取代的2-(2,6-二氧派吱 -3-基)-1-氧基异吲哚啉能降低TNF-a的水平，如国际公开号WO 98/03502和 Muller等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999)。已经证明有 一 定治疗价值的取代的异巧l咮-U-二酮为2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(THALOMID )。已经证明或相信该化合物可以用于治疗或预防多种疾病和状况，包括但不限于炎症、自体免疫疾病、癌症、心脏病、 遗传疾病、过敏症、骨质疏松症和狼疮。美国专利号6,395,754和5,635,517公开了合成未取代和取代的4-氨基 -2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异"引咮-1,3-二酮化合物的现有方法。尽管这些方法可以 用于制备未取代和取代的4-氨基-62-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物，但是仍然需要制备该化合物的替代或改进的方法，特别是用于工业生 产规模的方法。本申请第2部分中对任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是 本专利技术的现有技术。4.
技术实现思路
本专利技术提供了制备未取代和取代的,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚 啉-l,3-二酮化合物的有效方法，特别是未取代的,6-二氧哌啶-3-基) 异"引哚啉-l,3-二酮的制备方法。一方面，本专利技术提供了制备式(I)的未取代或取代的,6-二氧-3-哌啶基)异"l哚-l,3-二酮化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合 物或多晶型物的方法N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺化合物或式(IIA)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-异谷氨酰胺化合物或其 盐；<formula>formula see original document page 11</formula>(II)或其中Ri为H、 F、千基、(C广Cs)烷基、(C2-C8)烯基或(CVC8)炔基；X和Y的 每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。在一些 实施方式中，式(I)或(II)中的R/为H。在一些实施方式中，环化剂为式(VI)的羰基二咪唑化合物其中，每个R2、 R3、 R4、 R5、 R"和R7独立地为H、烷基、卣素、硝基、氰基、 酰基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基或烷氧曱基。在具体实施方式中，羰基二 咪唑化合物为l,l，-羰基二咪唑(即其中式(VI)中的每个R2、 R3、 R4、 R5、 116和 W分别为H)。在进一步的实施方式中，式(II)的化合物和u，-羰基二咪唑的 比例为约1: 1至约1: 1.2。在另一实施方式中，环化反应在乙腈中进行。在另一实施方式中，环化反应在四氢呋喃中进行。在进一步实施方式中，环化反应温度约为80。C-约87 °C。在另一实施方式中，环化反应时间约为1小时至约5小时。另一方面，本专利技术^是供了制备式(I)的未取代和取代的,6-二氧 -3-哌啶基)异-引咮-1，3-二酮化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物或多晶型物 的方法，其中该方法包括将3-氨基邻苯二甲酸或其盐和式(X)的3-氨基戊二酰 亚胺化合物或其盐在溶剂进行反应的步骤其中W为H、 F、千基、(C广C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-Q)炔基。在一些实施 方式中，式(I)或(X)的中的R/为H。在某些实施方式中，反应步骤在有碱、酸或其组合的存在下进行。在另 一实施方式中，反应步骤在碱的情况下进行，在一些例子中，该碱可以是三 烷基胺、取代或未取代的咪唑或其混合物。在某些实施方式中，反应步骤在 石咸和酸的存在下进行，其中石咸可以是胺如三乙胺，酸可以是羧酸如乙酸。在 某些实施方式中，三乙胺和乙酸的摩尔比为约1: 10至约1: 1。在另一实施方式中，溶剂为乙腈。在进一步的实施方式中，反应温度约 为85-87。C。在进一步的实施方式中，反应时间约为5小时-约7小时。5.本专利技术的详细说明除非特别说明，此处所用的术语"卤"、"卤素"等为-F、 -Cl、 -Br或-I。5.1术语除非特别说明，此处所用的术语"烷基"或"烷基基团"为饱和的、一 价的、无支链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于(CrQ)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基 -l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、 4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异 戌基、新戊基，以及己基、庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或被一个或 两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处所用的术语"烯基"或"烯基基团"指其中具有一 个或多个双键的一价的、无支链的或支链的烃链。烯基基团中的双键可以是 非共轭的或和另一不饱和基团共轭。合适的烯基基团包括但不限于(C2-C6)烯 基基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯 基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯基)-戊烯基。 烯基基团可以是未取代的，或被一个或两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处所用的术语"炔基"或"炔基基团"指的是其中具 有一个或多个三键的一价的、无支链的或支链的烃链。炔基基团中的三键可 以是非共辄的或和另一不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于(CVC8)炔 基基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基 -l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基基团可以是未取代的， 或被一个或两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处用于描述化合物或化学基团的术语"取代的"指该 化合物或化学基团的至少一部分被另 一化学基团替代。该另 一化学基团可以 是任何合适的不会导致本专利技术化合物的合成、药物用途无效的取代基或用于制备化合物的中间产物。合适的取代基的实例包括但不限于(C广Q)烷基； (CVC8)烯基;(C2-Cs)炔基；芳基；(<:2-<:5)杂芳基;(C,-QO杂环烷基;(C3-C7) 环烷基；O-(C广Q)烷基；0-(<:2-(:8)烯基;0-((:2-(:8)炔基；O-芳基;CN; OH; 氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 包括用式（Ⅴ）的环化剂环化式（Ⅱ）或式（ⅡＡ）的化合物或其盐的步骤， ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｆ、苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基；Ｘ和Ｙ每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治W穆勒，马诺哈尔T塞恩丹，C葛，R陈，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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