一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法，包括由式A化合物与R1OH反应制备式I‑1化合物的步骤：式A化合物与任选取代的氨基酸R1OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I‑1化合物；其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷基酰基、C1‑C4卤代烷基酰基、C3‑C6环烷基酰基、C2‑C4烯基、C5‑C10芳基烷基，“‑‑‑‑‑”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法，该喹啉酮生物碱的结构中含有氨基酸侧链且具有很强的抗RSV活性。
技术介绍
文献报道海洋真菌来源的喹啉酮生物碱类化合物具有多种生物活性(JournalofNaturalProducts2014,77,2720-2724；MarineBiotechnology2015,17,408-415)，例如抗病毒活性、抗污损活性等，尤其是中国专利技术专利(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中公开了系列含有氨基酸侧链的喹啉酮生物碱类化合物对RSV具有强的抗病毒活性，其有希望发展为抗RSV先导化合物，甚至是候选药物。现有技术中(JournaloftheAmericanChemicalSociety2015,137,4980-4983)，尚未有报道化学合成含有氨基酸侧链的喹啉酮生物碱的方法，单纯靠天然提取或生物合成方法获取该类化合物，极大地限制了其药理活性及其药代动力学的研究。因此，开发一种高效地化学合成该类喹啉酮生物碱的方法，显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供申请人在先申请(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中记载的海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法。在先申请(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中的公开内容通过引用完全结合于本专利技术中。本专利技术提供一种式I-1结构的喹啉酮生物碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括由式A化合物与R1OH反应制备式I-1化合物的步骤：式A化合物与任选取代的氨基酸R1OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I-1化合物；其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一个或两个取代，氨基酸(R1OH)中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。上述制备方法的前提条件是R1OH不为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-天冬酰胺、L-脯氨酸、Fmoc-N-甲基-D-缬氨酸、Fmoc-L-组氨酸、Boc-DL-苯丙氨酸、Boc-L-组氨酸。所述缩合反应条件为本领域常规的羟基与羧基缩合(酯化)反应条件，优选在缩合剂和碱的作用下反应，缩合剂选自二环己基碳二亚胺DCC、二异丙基碳二亚胺DIC、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺EDC中的一种或几种，或者其盐酸盐，优选DCC、DIC；碱选自：二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶中的一种或几种，优选DMAP。本专利技术的另一实施方案中提供式I-1化合物的制备方法，其特征在于还包括由式B化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：式B化合物在有机溶剂中与还原剂作用得到式A化合物。上述方法中羰基的还原可以是立体选择性还原或非选择性还原，选择性还原或非选择性还原方法为本领域的技术人员常用的羰基的选择性还原或非选择性还原方法，例如还原剂采用可用作催化剂的主族元素氢化物或过渡金属络合物，转移加氢，用金属或低价金属盐还原，二亚胺还原或加氢。上述羰基还原方法在现有技术中已较为成熟，例如R.L.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCH,NewYork,1999中有描述。所述还原剂选自选择性还原为β-OH的还原剂，优选硼氢化物(或乙酰基硼氢化物)与金属盐或其水合物的组合；或者选自选择性还原为α-OH的还原剂，优选三仲丁基硼氢化物；或者选自非选择性还原剂，优选硼氢化物(或乙酰基硼氢化物)、氢化铝锂。选择性还原为β-OH的还原剂，进一步优选(乙酰基)硼氢化钠、(乙酰基)硼氢化锂、(乙酰基)硼氢化钾、(乙酰基)硼氢化锌中的一种或几种与CeCl3·7H2O、CoCl2·6H2O、CdCl2·2.5H2O、CuCl、CuBr中的一种或几种的组合；选择性还原为α-OH的还原剂，优选三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锌中的一种或几种；非选择性还原剂，优选(乙酰基)硼氢化钠、(乙酰基)硼氢化锂、(乙酰基)硼氢化钾、(乙酰基)硼氢化锌、氢化铝锂中的一种或几种。具体的还原操作可参见现有技术中羰基还原的方法，例如CN101031531A、CN101607895A、CN101089008A、CN104592243A、CN104327143A、CN104231031A等。本专利技术的另一实施方案中提供式B化合物的制备方法，其特征在于包括由式C化合物经烃基化或酰基化反应制备式B化合物的步骤：式C化合物经烃基化反应或酰基化反应得到式B化合物，烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)；酰基化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰基化试剂作用下反应，其中酰基化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐)，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R′为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；酰基化试剂的摩尔用量为式M化合物的0.8～1.1倍；反应温度为-20℃至0℃；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环等。本专利技术的另一实施方案中提供式I-1化合物的制备方法，其特征在于还包括如下任一种或几种式B化合物的制备方法：其中当式B化合物中“-----”表示单键时，以式B-1化合物表示式B化合物；当式B化合物中“-----”不存在时，以式B-2化合物表示式B化合物；方法一：式D化合物与式E化合物在有机溶剂、有机碱作用下，发生wittig反应得到式B-1化合物；其中，R9为(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8选自烷基、芳基，优选C1-C6烷基、苯基，X选自卤素、OTs，优选Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I‑1结构的喹啉酮生物碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括由式A化合物与R1OH反应制备式I‑1化合物的步骤：式A化合物与任选取代的氨基酸R1OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I‑1化合物；其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷基酰基、C1‑C4卤代烷基酰基、C3‑C6环烷基酰基、C2‑C4烯基、C5‑C10芳基烷基，“‑‑‑‑‑”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任选被C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷基酰基、C1‑C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一个或两个取代，氨基酸(R1OH)中的亚烷基或芳基任选被C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷基或C1‑C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。...

【技术特征摘要】
2015.09.29 CN 20151063245791.一种式I-1结构的喹啉酮生物碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括由式A化合物与R1OH反应制备式I-1化合物的步骤：式A化合物与任选取代的氨基酸R1OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I-1化合物；其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸(R1OH)中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一个或两个取代，氨基酸(R1OH)中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于前提条件是R1OH不为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-天冬酰胺、L-脯氨酸、Fmoc-N-甲基-D-缬氨酸、Fmoc-L-组氨酸、Boc-DL-苯丙氨酸、Boc-L-组氨酸。3.权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于还包括由式B化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于还包括由式C化合物经烃基化或酰基化反应制备式B化合物的步骤：烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)；酰基化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰基化试剂作用下反应，其中酰基化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐)，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R′为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；酰基化试剂的摩尔用量为式M化合物的0.8～1.1倍；反应温度为-20℃至0℃；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环等。5.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于还包括如下任一种或几种式B化合物的制备方法：方法一：式D化合物与式E化合物在有机溶剂、有机碱作用下，发生wittig反应得到式B-1化合物；其中，R9为(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8选自烷基、芳基，优选C1-C6烷基、苯基，X选自卤素、OTs，优选Cl、Br、I、OTs；有机碱优选LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH中的一种或几种；有机溶剂优选THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、异丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一种或几种；方法二：式F化合物与式G化合物在有机溶剂、有机碱作用下，发生wittig反应得到式B-1化合物；其中，R9为(R8)3P+X-或PO(OR8)2，其中R8选自烷基、芳基，优选C1-C6烷基、苯基，X选自卤素、OTs，优选Cl、Br、I、OTs；有机碱优选LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH中的一种或几种；有机溶剂优选THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、异丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一种或几种；方法三：式H化合物与式G化合物在有机溶剂、有机碱作用下，发生Juliaolefination反应得到式B-1化合物；其中，R10为有机碱优选LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH、NaOMe、NaOEt中的一种或几种；有机溶剂优选THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、异丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一种或几种；方法四：式D化合物与式I化合物在有机溶剂、有机碱作用下，发生Juliaolefination反应得到式B-1化合物；其中，R10为有机碱优选LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、t-BuLi、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiH、KH、NaOMe、NaOEt中的一种或几种；有机溶剂优选THF、乙二醇二甲醚DME、Et2O、异丙醚、甲基叔丁基醚MTBE、DMF或甲苯中的一种或几种；方法五：式B-1化合物于有机溶剂中在还原剂作用下反应得到式B-2化合物；还原剂选自本领域常规双键还原剂，优选H2与Pd/C、Pt/C、PtO2、雷尼镍(RaneyNickel)中的一种或几种的组合；其中当式B化合物中“-----”表示单键时，以式B-1化合物表示式B化合物；当式B化合物中“-----”不存在时，以式B-2化合物表示式B化合物。6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于还包括如下式D、F、G、E、H、I、G、K、L、W化合物的制备方法：本发明中式D化合物可由化合物J(CAS登记号：90612-20-7)经本领域常规选择性还原羧基为醛基的方法制备；选择性还原方法可参见现有技术中的方法，例如Angew.Chem.Int.Edit.,2015,54(17),5196–5200；Chem.Commun.,2002,836-837；Org.Lett.,2013,15(3),496–499；ChemistryLetters,2012,41(3),229-231等文献中记载的还原羧基为醛基的方法；化合物J可通过商业化购买(FCHGroup)；或由专利US3074831、GB919394中记载的CAS登记号为91267-01-5的化合物氧化制备；或由CAS登记号为870262-55-8的化合物替代其中一种异构体，其它异构体可按照文献Chem.Commun.,2005,4908–4910中记载的方法或类似方法进行制备；式F化合物由式K化合物经卤代后，再在本领域制备磷叶立德或膦酸酯常用的条件下制备得到；优选在碱作用下与(R8)3P或P(OR8)3反应制备得到；其中卤代反应条件优选式K化合物与I2、Ph3P或者NBS、Ph3P反应得到相应碘代或溴代产物；(R8)3P或P(OR8)3优选Ph3P或P(OEt)3、P(OMe)3；按照类似式K化合物制备式F化合物的方法，可由式L化合物制备得到式E化合物。式E化合物由式L化合物经卤代后，再在本领域制备磷叶立德或膦酸酯常用的条件下制备得到；优选在碱作用下与(R8)3P或P(OR8)3反应制备得到；其中卤代反应条件优选式L化合物与I2...

【专利技术属性】
技术研发人员：于跃，陈敏，
申请(专利权)人：于跃，
类型：发明
国别省市：江苏;32