用于治疗癌症的喹唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物（其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｌ和Ｘ如本文定义）或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。本发明专利技术还提供包含这些化合物的组合物，其可用于治疗细胞增殖性疾病、与ｐ５３突变活性有关的病症或者引起癌细胞凋亡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的喹唑啉衍生物专利
本专利技术涉及可用于治疗细胞增殖性疾病、与p53活性突变有关的 病症或者引起癌细胞凋亡的化合物和组合物。本专利技术化合物能够恢复 突变型p53的生物化学和生物学活性，引起癌细胞凋亡。专利技术背景在美国和全世界，癌症是死亡的首要原因。癌细胞常见的特征在 于组成性增殖信号、细胞周期关卡缺陷以及凋亡途径缺陷。非常需要 开发可阻断细胞增殖和增强肿瘤细胞凋亡的新的化疗药物。p53肿瘤抑制蛋白属于包括其同系物p63和p73在内的转录因子 的超家族。p53涉及有利于确保基因组稳定性的多种细胞活性，而p63 和p73涉及外胚层形态发生、四肢形态发生、神经发生和稳态控制， 不是重要的肿瘤抑制基因(丄)。P53通过对与这些活性有关的基因进行 转录调控或者与其它蛋白直接反应，参与DNA损伤修复、细胞周期 中断和细胞凋亡(2-￡)。在所有癌症中超过50o/o存在灭活p53的突变， 预示为难以用化疗或电离辐射治疗的进展性癌症(2，》。灭活突变主要位于p53的中央核心DNA结合域(DBD) Q,》。这 些突变可分为两种主要类型，DNA接触性突变(如R273H，其中突变 改变涉及DNA接触的残基)和结构性突变(如R249S,其导致p53核心 域的结构改变)(64)。这些突变通过破坏结构和降低蛋白质的热稳定 性影响p53的功能@4)。这可改变p53与各种基因中不同p53反应元 件结合的能力，妨碍其转录调控(2)。此外，这些突变可改变p53结构， 以致p53不再通过与BclXL结合诱导细胞凋亡，从而抑制其抗细胞凋 亡功能Q0。一种可能的癌症治疗方法将是恢复突变型p53的生长抑制活性。已经尝试几种方法，例如微量注射单克隆抗体421、 p53的C-端肽和 小分子(11-1￡)。最近，已经显示小分子和肽(如CP-31398、 PRIMA1 和CDB3肽)可有效恢复p53功能(12-21)。 PRIMA1和CDB3都已经显 示可恢复体外p53 DNA-结合活性(J14i),而CP-31398的效应主要在 细胞基础测定中显示(U, 2241)。在动物模型中，CP-31398和PRIMA1 都已经显示可减少胂瘤大小(iZ, j^)。推测这两种分子是通过不同机制 执行类似任务。虽然已提示PRIMA1更广泛地恢复p53 DNA-结合活 性，但具体机制尚未清楚(差)。另一方面，已提示CP-31398可作为抗 热变性和维持新合成的p53中单克隆抗体1620表位构象的保护剂稳 定p53 (12)。最近，也已显示CP-31398通过抑制Mdm2介导的泛素化 和降解在细胞内稳定野生型P53 (21)。其它研究的报道提示CP-31398 在体外与DNA但不与p53相互作用，推测其可能用作DNA-损伤剂(逃)。如上所述，在许多人类癌症中p53肿瘤抑制蛋白突变，通过再引 入野生型基因可抑制肿瘤发生。根据中央DBD图谱，大部分这些突 变似乎都导致域内构象改变，丧失DNA结合和序列特异性转录调控 功能。因此，恢复突变型p53的转录调控功能是开发新化学疗法的有 吸引力的目标。本专利技术的喹唑啉衍生物是能够恢复突变型p53的生物 化学和生物学活性和引起癌细胞凋亡的抗癌剂。2005年1月13日公开的国际专利说明书WO 2005/003100提出 作为半胱天冬蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的4_芳基氨基喹唑啉和 类似物。2004年2月19日公开的国际专利说明书WO 2004/014844提出 用于抑制内源性凝血途径的IX因子拮抗剂的取代的(2S)-(芳基氨 基)-3-(联苯基-4-基)丙酸。 参考文献721. Bernard, J., Douc-Rasy, S.和Ahomadegbe, J.-C. (2003) Human Mutat. 2, 182-191.2. Lane, D. P.和Hupp, T. R. (2003) Drug Discov. Today (现代药物 开发)8, 347-355.3. Vousden, K. (2000) Cell (细月包)103, 691-694.4. Willis, A. C和Chen, X. (2002) Curr. Mol. Med. 2, 329-345.5. Bullock， A. N.和Fersht, A. R. (2001) Nat. Rev. Cancer 1， 68-76.6. Wong, K,B., DeDecker, B. S., Freund, S. V., Proctor, M. R., Bycroft, M.和Fersht， A. R. (1999) Proc. Nat. Acad. Sci U. S. A. 96, 8348-8442.7. Bullock, A. R., Henckel, J., DeDecker, B. S., Johnson, C. M., Nikolova, P. V., Proctor， M. R., Lane, D. P.和Fersht, A. R. (1997) Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 94, 14338-14343.8. Bullock, A. N., Henckel, J.和Fersht, A. R. (2000) Oncogene (致 癌基因)19, 1245-1256.9. Nicholls， C. D., McLure, K. G., Shields, M. A.和Lee, P. W. K. (2002) J. Biol. Chem. 277, 12937-12945.10. Mihara, M., Erster, S., Zaika, A., Petrenko, O., Chittenden, T., Pancoska, P.和Moll, U. M (2003) Mol. Cell 11, 577-590.11. Abarzua, P., LoSardo, J. E., Gubler, M. L., Spathis， R,, Lu, Y,A. Felix, A.和Neri, A. (1996) Oncogene (致癌基因)13, 2477-2482.12. Abarzua, P., LoSardo, J. E., Gubler， M. L.和Neri, A. (1995) Cancer Res.(癌症研究)55, 3490-3494.13. Halazonetis, T. D., Davis, L. J.和Kandil, A. N. (1993) EMBO J. 12, 1021-1028.14. Wieczorek, A. M., Waterman, J. L. F., Waterman, J. F.和 Halazonetis, T. D. (19%) Nat. Med. 2， 1143-1146.15. Selinova, G., Ryabchenko, L., Jansson, E., lotsova, V.和Wiman, K. G. (1999) Mol. Cell Biol.(分子细胞生物学)19, 3395-3402.16. Peng, Y., Li, C， Sebti, S.和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中　　　　（ｉ）Ｘ是ＯＲ↑［４］、ＳＲ↑［５］或Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］；　　　　（ｉｉ）Ｌ是选自－Ｎ（Ｒ↑［７］）－、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［７］）－和－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］的连接基团；　　　　（ｉｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自氢和烷基；　　　　（ｉｖ）Ｒ↑［３］选自下列取代基：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被１－４个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、－Ｃ≡Ｎ、烷基－（Ｃ＝Ｏ）－、烷基－Ｓ－、烷基－Ｏ－烷基－Ｏ、芳基－（Ｃ＝Ｏ）－、ＨＯ－（Ｃ＝Ｏ）－、烷基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、烷基－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、（烷基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、芳基－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、芳基－［（烷基）－Ｎ］－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＯ↓［２］、氨基、烷基氨基、（烷基）↓［２］－氨基、烷基－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、烷基－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、芳基－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、芳基－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、Ｈ↓［２］Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、烷基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、（烷基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、烷基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、（烷基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、芳基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、（芳基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、芳基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、（芳基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、烷基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、烷基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、芳基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、芳基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－［（烷基）－Ｎ］－、烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ－、芳基－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ－、烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、芳基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、Ｈ↓［２］Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、烷基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、（烷基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、芳基－ＨＮ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－和（芳基）↓［２］－Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK马拉姆斯，B塔斯马哈帕特拉，BR诺伊斯塔德特，M德马，HA瓦卡罗，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]