一种合成缬沙坦的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成缬沙坦的改进方法。本发明专利技术方法不用锡化合物参与反应。本发明专利技术方法以缩合物Ｎ－［（２′－氰基－１，１′－联苯－４－基）烷基］－Ｌ－缬氨酸酯为原料，通过戊酰化和合成缬沙坦两步反应完成。本发明专利技术方法原料易得、方法简便、无环保污染、收率高、成本低，宜于规模型的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物
具体涉及一种不用锡化合物参与反应的合成缬沙坦的改 进方法。
技术介绍
缬沙坦是一种有效的治疗高血压的化学合成药物，其化学名:(S).N-(l-氧代戊 基)-N-苄基]-L-缬氨酸，英文名(S ) -N-pentanoyl-N--4-yl]methyl]-L-valine (valsartan)， 其合成方法主要分为縮合物(N--L-缬氨酸酯)(盐酸盐)的合成(含酯保护)，缬沙坦的合成(含戊酰化)两个部分；縮合物的合成主要路线主 要有 一是以2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，与羧基被保护的L-缬氨酸縮合而得，二 是以2-氰基-4'-甲酰基联苯为原料与羧基被保护的L-缬氨酸縮合还原而得；缬沙坦的 合成基本均以縮合物和叠氮钠为原料，在有卤代垸基锡的催化下反应40小时以上而 得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又 是一种毒性很强的化合物。按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应在lppmm 内，非常难以控制。具体参考的有关专利及文献，如US5399578 ， J 。 Med.Chem.l991，Vol.34,No.8,2525—2547等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述缬沙坦合成步骤的缺点，取消使用卤代 垸基锡化合物参与反应，研究设计改进的缬沙坦合成新方法，提高缬沙坦的总收率， 降低生产和原料成本，减少环境污染。本专利技术提供了一种合成缬沙坦的改进合成方法，为达到本专利技术的目的，本专利技术采 用以縮合物为原料，经戊酰化反应后，不用锡化合物参与反应而完成缬沙坦的合成。l:N-(l-戊酰基)-N-W--L-缬氨酸(R为氢、甲基、 乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)2: N-(1-戊酰基)-N-苄基-L-缬氨酸烷基酯(R为氢、甲基、 乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)3:N--L-缬氨酸酯(简称縮合物)(盐酸盐)与0.5 10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控 制温度在0 3(TC开始滴加0.4-0.8倍重量戊酰氯与1~10倍重量芳香类溶剂的混合物， 0.5~4小时滴加结束，维持10 40'C搅拌1~3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水 洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出戊酰化物固体备用； (2)用上步制备的戊酰化物溶液或戊酰化物固体溶于与步骤(1)所用溶剂相同(也 可不同)的溶剂的溶液，0.5~4.0倍物质的量叠氮酸的金属盐和0.5~2.0倍物质的量的 胺盐或其他路易斯酸，搅拌均匀，加热至70 150'C，回流反应10~50小时，反应结 束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10%~30%的碱的水溶液，控 制温度在0 40'C反应4 10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降 温至Or以下，用氯化氢水溶液调节pH值1 2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐 水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得缬沙坦。在本专利技术的方法中，所述縮合物N-[(2'-氰基-1，r-联苯-4-基)烷蜀-L-缬氨酸酯中 的烷基为甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基，芳香类溶剂为甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，优选甲苯或对氯甲苯；溶剂的使用量为縮合物(盐 酸盐)重量的1.5-20倍，优选10倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢 钾等；叠氮酸的金属盐包括叠氮钠，叠氮钾，叠氮锂等，胺盐或其他路易斯酸为三乙 胺盐，甲胺盐，乙二胺盐或叔丁胺盐等有机盐以及氯化铵，氯化锌，硫酸亚铁等无机 盐，胺盐或其他路易斯酸的酸根为盐酸根，硫酸根，硝酸根等无机酸根以及乙二酸根， 草酸根，对甲苯磺酸根等有机酸根，最佳为三乙胺盐酸盐。本专利技术中涉及上述步骤(1)的步骤的戊酰化和步骤(2)的合成缬沙坦两步，反应溶剂均可选用甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，两个步骤可以选用相同或不同的溶剂，优选为选用同 一种溶剂，最佳为甲苯。本专利技术的方法收率高，以縮合物计算总收率可大于75%，并且具有下列显著优点1) 在缬沙坦改进的合成中不用价格昂贵而且腐蚀性极强，易对环境造成较大危害 的有机锡卤化物，从根本上避免了产品中残留的重金属锡超标。2) 两步反应选用价格相对便宜而且回收简便的溶剂，并且可以以一锅法合成缬沙坦，中途可以不切换溶剂，另外个别溶剂对于反应有很好的促进作用，比如采用对氯甲苯做溶剂，可以使反应时间縮短到10小时以内，大大提高了工作效率。有利于规模化生产具体实施例方式实例l加入50L饮用水，再加入25kg碳酸钾搅拌至溶清，再加入20kg縮合物盐酸盐和 150L甲苯，搅拌至溶清。控制温度在20 30'C开始滴加9kg戊酰氯与25L甲苯混合 液，约2小时滴加完毕，再维持温度在20 3(TC搅拌反应1小时，静置分层，分去下 层水层，有机层再加入饱和食盐水洗涤。分去食盐水层，有机层(戊酰化物溶液)待用。 用上步制备的戊酰化物溶液，再加入叠氮钠7.3Kg，三乙胺盐酸盐17.8kg搅拌均匀，加热至回流，反应20小时，回流结束后冷却至3(TC，再加入饱和食盐水50L，静置 分层。分去食盐水层，有机层再用适量饱和食盐水洗涤。有机层再加入13%K0H溶 液180L，控制温度在4(TC反应4小时，分去有机层。碱层再加入适量甲苯洗涤，分 去甲苯层。降温至0。C，再滴加6N的盐酸，调节PH值l-2。再加入乙酸乙酯400ml 提取，分去水层。有机层再加入饱和食盐水洗涤，分层。维持温度在40'C，减压蒸出 部分乙酸乙酯，冷却至-5。C以下析结晶12小时，过滤，烘干，得产品缬沙坦,，收率 78%。实例2用碳酸钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例l，收率75%。 实例3用碳酸氢钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。 实例4用碳酸氢钾代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。 实例5将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例1。 实例6将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例1。 实例7除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例l。 实例8除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例l。 实例9将三乙胺盐酸盐改为三乙胺硫酸盐，其余同实例1。 实例10200710038346.0 说明书第5/7页 将三乙胺盐酸盐改为乙二胺盐酸盐，其余同实例l。 实例11将三乙胺盐酸盐改为叔丁胺盐酸盐，其余同实例l。 实例12将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例1。 实例13将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例l。 实例14将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例2。 实例15将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例2。 实例16除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例2。 实例17除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例2。 实例18将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例2。 实例19将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例3。 实例20将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例3。 实例21除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例3。 实例22将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例3。 实例23将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例3。 实例24将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例4。 实例25将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：　　　　（１）将化合物３（Ｎ－［（２′－氰基－１，１′－联苯－４－基）烷基］－Ｌ－缬氨酸酯盐酸盐）与０．５～１０倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在０～３０℃开始滴加０．４～０．８倍重量戊酰氯与１～１０倍重量芳香类溶剂的混合物，０．５～４小时滴加结束，维持１０～４０℃搅拌１～３小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出化合物物２（Ｎ－（１－戊酰基）－Ｎ－［４－［２－（５－氰基）苯基］苄基］－Ｌ－缬氨酸烷基酯备用；　　　　（２）用上步制备的化合物物２（Ｎ－（１－戊酰基）－Ｎ－［４－［２－（５－氰基）苯基］苄基］－Ｌ－缬氨酸烷基酯溶液或化合物２（Ｎ－（１－戊酰基）－Ｎ－［４－［２－（５－氰基）苯基］苄基］－Ｌ－缬氨酸烷基酯固体溶于溶剂，该溶剂与步骤（１）所用溶剂相同或不同；向其中加入０．５～４．０倍戊酰化物重量的叠氮酸的金属盐和０．５～２．０倍重量的胺盐或路易斯酸，搅拌均匀，加热至７０～１５０℃，回流反应１０～５０小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入１０％～３０％的碱的水溶液，控制温度在０～４０℃反应４～１０小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至０℃以下，用氯化氢水溶液调节ｐＨ值１～２，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得化合物１：　　　　＊＊＊　　　　上式中：　　　　化合物１为Ｎ－（１－戊酰基）－Ｎ－［４－［２－（１Ｈ－四氮唑－５－基）苯基］苄基］－Ｌ－缬氨酸，其中Ｒ为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当Ｒ为Ｈ时，即为缬沙坦；　　　　化合物２为Ｎ－（１－戊酰基）－Ｎ－［４－［２－（５－氰基）苯基］苄基］－Ｌ－缬氨酸烷基酯，其中Ｒ为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；　　　　化合物３Ｎ－［（２′－氰基－１，１′－联苯－４－基）烷基］－Ｌ－缬氨酸酯盐酸盐，　　　　其中Ｒ为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王礼权，陈伟，刘大鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]