具有长贮存期的二氢蝶啶酮的输注溶液制造技术

本发明专利技术涉及具有长贮存期的水性输注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物质，其中基团L、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求和说明书内所给予的含义，以及其量足以溶解该活性物质并稳定溶液的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及另外任选其他适用于胃肠外给药的辅助配制剂。还涉及一种用于制备根据本发明专利技术的输注或注射溶液的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2005年08月11日、中国申请号为200580035273.9、专利技术名称为“具有长贮存期的二氢蝶啶酮的输注溶液”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及贮存稳定的水性输注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物质，以及其量足以溶解该活性物质并作为稳定剂的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任选其他适用于胃肠外给药的合适的制剂赋形剂，及涉及用于制备根据本专利技术的可输注或可注射溶液的方法，其中基团L、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求和说明书内所给予的含义。专利技术背景根据本专利技术式(I)的二氢喋啶酮是为快速生长型癌的肿瘤学治疗上的新颖抑止细胞生长的活性物质。通常，细胞生长抑制药物是经非胃肠制剂给药，纵然其口服的生物利用性可能极佳。其原因为用细胞抑制剂治疗时，通常会伴随某种程度的胃肠副作用，其特征常为：恶心、呕吐及/或腹泻，且因此通过口服给药的有效治疗会有危险。这种情况也适用于式(I)的二氢喋啶酮且使得有必要制备胃肠外的输注或注射的溶液。现有技术EP0219784和WO01/78732描述了通过使用一种或多种生理上可接受的有机或无机酸来制备和稳定含环丙沙星(ciprofloxacin)的输液的方法。EPA0287926描述通过使用高纯度的环丙沙星可极大减少颗粒形成的风险。EP0143478A1说明适于注射的稳定的顺铂(cisplatin)的盐酸溶液的制备，其特别没有其他添加剂。DE19703023公开了输液的稳定性可通过使用具有硅氧烷化表面的玻璃容器而大大改善杂质微粒的形成。本专利技术的目的是要提供符合治疗需求的剂量范围的式(I)的二氢喋啶酮的稳定的可输注或可注射溶液。本专利技术的另一目的是该稳定的输注或注射溶液不仅可作为即时使用的溶液并且还作为可进一步稀释的浓缩物，所述稀释使用常用于胃肠外给药的溶液，例如：等渗NaCl溶液、等渗葡萄糖溶液或林格(Ringer)乳酸盐溶液进行，以可弹性配合剂量。
技术实现思路
出乎意料地发现含通式(I)的活性物质的贮存稳定的水性输注或注射溶液，所述溶液含有其量足以溶解该活性物质并作为稳定剂的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任选其他适于非经肠胃给药的制剂赋形剂，所述溶液可制成无颗粒并长期稳定，与各种情况下的活性物质的性质无关，特别与污染的形态(contaminationprofile)无关。本专利技术因此涉及贮存稳定的水性输注或注射溶液，其含通式(I)的活性物质，其中R1、R2其可相同或不同，代表氢或任选取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-员烷基桥，其可含有1至2个杂原子，R3代表氢或选自任选取代的C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基团，或选自任选取代的及/或桥连的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基、C7-C12-多环烯基、C5-C12-螺环烷基、C3-C12-杂环烷基，其包含1至2个杂原子，及包含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烯基中的基团，或R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥，其可含1个杂原子，R4代表选自氢、-CN、羟基、-NR6R7和卤素的基团，或选自任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-链烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基(alkylsulphoxo)和C1-C6-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)中的基团，L表示连接基团，其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表选自任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)，-NR8R9及氮杂环庚基的基团，R6、R7可相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基，和R8，R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基(arylsulphonyl)、C1-C4-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基的基团，或其互变异构体、外消旋物、对映体、非对映体或任选为生理上有效的衍生物或代谢物，以及其量足以溶解活性物质并作为稳定剂的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任选的其他适用于胃肠外给药的制剂赋形剂。优选的贮存稳定溶液为含有式(I)的化合物的那些，其中R1至R4、R6和R7如前述定义，且L代表连接基团，其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基，n代表1，m代表1或2，R5代表经氮原子连结至L的基团，所述基团选自任选取代的吗啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4,4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基，-NR8R9及氮杂环庚基，及R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，可为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷基氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺酰基，任选为其互变异构体、外消旋本文档来自技高网...

【技术保护点】
贮存稳定的水性输注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物质，或其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体或任选为生理上有效的衍生物或代谢物，以及其量足以溶解活性物质并作为稳定剂的生理上可接受的酸或酸的混合物，任选和其他适用于胃肠外给药的配制赋形剂，其中R1、R2其可相同或不同，代表氢或任选取代的C1‑C6‑烷基，或R1和R2共同代表2‑至5‑员烷基桥，其可含有1至2个杂原子，R3代表氢或选自任选取代的C1‑C12‑烷基、C2‑C12‑链烯基、C2‑C12‑炔基和C6‑C14‑芳基中的基团，或选自任选取代的及/或桥连的C3‑C12‑环烷基、C3‑C12‑环烯基、C7‑C12‑多环烷基、C7‑C12‑多环烯基、C5‑C12‑螺环烷基，包含1至2个杂原子的C3‑C12‑杂环烷基，及包含1至2个杂原子的C3‑C12‑杂环烯基中的基团，或R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3‑C4‑烷基桥，其可含有1个杂原子，R4代表选自氢、‑CN、羟基、‑NR6R7和卤素中的基团，或选自任选取代的C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑链烯基、C2‑C6‑炔基、C1‑C5‑烷氧基、C2‑C5‑链烯基氧基、C2‑C5‑炔基氧基、C1‑C6‑烷硫基、C1‑C6‑烷基亚磺酰基和C1‑C6‑烷基磺酰基中的基团，L代表连接基团，其选自任选取代的C2‑C10‑烷基、C2‑C10‑链烯基、C6‑C14‑芳基、‑C2‑C4‑烷基‑C6‑C14‑芳基、‑C6‑C14‑芳基‑C1‑C4‑烷基、任选桥连的C3‑C12‑环烷基和含有1或2个氮原子的杂芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5选自任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8‑二酮甲基哌嗪基、4‑氧代硫吗啉基、4,4‑二氧代硫吗啉基、硫吗啉基，‑NR8R9及氮杂环庚基的基团，R6、R7可相同或不同，代表氢或C1‑C4‑烷基，和R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，代表氢或选自C1‑C6‑烷基、‑C1‑C4‑烷基‑C3‑C10‑环烷基、C3‑C10‑环烷基，C6‑C14‑芳基、‑C1‑C4‑烷基‑C6‑C14‑芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1‑C4‑烷氧基羰基、C6‑C14‑芳基羰基、C1‑C4‑烷基羰基、C6‑C14‑芳基甲基氧基羰基、C6‑C14‑芳基磺酰基、C1‑C4‑烷基磺酰基‑及C6‑C14‑芳基‑C1‑C4‑烷基磺酰基的基团。...

【技术特征摘要】
2004.08.14 EP 04019363.31.贮存稳定的水性输注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物质，或其互变异构体、外
消旋物、对映异构体、非对映异构体或任选为生理上有效的衍生物或代谢物，以及其量足以
溶解活性物质并作为稳定剂的生理上可接受的酸或酸的混合物，任选和其他适用于胃肠外
给药的配制赋形剂，
其中
R1、R2其可相同或不同，代表氢或任选取代的C1-C6-烷基，
或
R1和R2共同代表2-至5-员烷基桥，其可含有1至2个杂原子，
R3代表氢或选自任选取代的C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基中的
基团，或
选自任选取代的及/或桥连的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基、C7-C12-
多环烯基、C5-C12-螺环烷基，包含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基，及包含1至2个杂原子的
C3-C12-杂环烯基中的基团，
或
R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥，其可含有1个杂原子，
R4代表选自氢、-CN、羟基、-NR6R7和卤素中的基团，或
选自任选取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-链烯基氧
基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基和C1-C6-烷基磺酰基中的基团，
L代表连接基团，其选自任选取代的C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷
基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选桥连的C3-C12-环烷基和含有1或2个氮原子
的杂芳基，
n代表0或1，
m代表1或2，
R5选自任选取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮
甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基、4,4-二氧代硫吗啉基、硫吗啉基，-NR8R9及氮杂环庚基的基
团，
R6、R7可相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基，
和
R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，代表氢或选自C1-C6-烷基、-
C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、
吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧
基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基-及C6-C14...

【专利技术属性】
技术研发人员：德特莱夫·莫尔，克劳斯·维特，弗里特乔夫·特劳尔森，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE