选择的CGRP拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的ＣＧＲＰ拮抗剂，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如权利要求１所述，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，尤其是与无机或有机酸或碱形成的它们生理学可相容的盐，涉及通式（Ⅰ）的化合物，其中一个或多个氢原子用氘交换，涉及含有这些化合物的药物，其用途，以及涉及制备它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明选择的CGRP拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途 本专利技术涉及通式I的CGRP拮抗剂 其中R1，R2，R3及R4均如权利要求1中的定义，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，以及其中一或多个氢原子是被氘置换的通式I化合物，含有这些化合物的药物组合物，其用途及其制备方法。 现有技术 用于治疗偏头痛的CGRP拮抗剂已被描述于国际专利申请案PCT/EP97/04862与PCT/EP04/000087中。 专利技术详述 在上文通式I中，在第一个实施方案中 R1表示选自下述的基团 其中 R1.1表示H或H3C-O-， R2表示通式II的基团 其中 R2.1表示HO、H3CO、H-C(O)-O或H3C-C(O)-O-，和 R2.2表示C1-2-烷基或H3CO-， R3表示R4-C2-8-亚烷基-NH-，和 R4表示H、H2N、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2-N或C1-6-烷基-O-C(O)-NH-，或 R3表示通式III的基团 其中 R3.2表示H或C1-3-烷基， R3.3表示孤对电子或氧原子， R3.4表示H或C1-3-烷基-，和 R4表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-6-亚烷基、C1-3-烷基-NH-C2-6-亚烷基、(C1-3-烷基)2-N-C1-6-亚烷基、C3-6-环烷基-C1-3-亚烷基、NH2、C1-3-烷基-NH或(C1-3-烷基)2-N，或 R4表示选自下述的基团 R4表示通式IV的基团 其中 X表示C，和 R4.1表示H、OH或C1-3-烷基，或 X表示N，和 R4.1表示孤对电子或氧原子， 如果X＝N，Y表示O、S、S(O)、S(O)2，或 如果X＝C，Y表示S、S(O)、S(O)2， R4.2表示H或C1-3-烷基， R4.3表示H或C1-3-烷基， R4.4表示孤对电子或，如果R5.2不是H或C1-3-烷基-C(O)-，表示氧原子， R5.1表示H、CN、OH、C1-3-烷基、C1-3-烷基-C(O)-O、C1-3-烷基-O、R5.1，1-O-C(O)、R5.1，1-O-C(O)-C2-4-亚烷基或R5.1，1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-O， R5.1.1表示H、C1-6-烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-3-烷基-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2-N-C(O)-C1-3-亚烷基或C1-3-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基，或 R5.2表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-3-烷基-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基或R5.2.2-C2-4-亚烷基-O-C(O)-C1-3-亚烷基， R5.2.1表示H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-3-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-3-烷基-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2-N-C(O)-C1-3-亚烷基或R5.2.1，1-C(O)-C1-3-亚烷基，和 R5.2.1.1表示选自下述的基团 R5.2.1表示选自下述的基团 R5.2.2表示H2N、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2-N、C1-3-烷基-O或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O，或 R5.2.2表示选自下述的基团 条件是R3和R4不同时通过N原子彼此相连， 其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，尤其是与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。 本专利技术的优选的第一个实施方案包括上述通式I的化合物，其中 R1、R2、R3和R4如上述在第一个实施方案中的定义，条件是本专利技术范围内不包括下述这些化合物 (a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2--2-氧代-乙基酯、 (b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2--2-氧代-乙基酯、 (c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、 (d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基酯、 (e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基酯、 (f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-4，4′-联哌啶-1-基-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、 (g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、 (h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、 (i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2--2-氧代-乙基酯、 (j)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2--2-氧代-乙基酯、 (k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、 (l)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的ＣＧＲＰ－拮抗剂＊＊＊，其中Ｒ↑［１］表示选自下述的基团＊＊＊其中Ｒ↑［１．１］表示Ｈ或Ｈ↓［３］Ｃ－Ｏ－，Ｒ↑［２］表示通式Ⅱ的基团＊＊＊其中Ｒ↑［２．１］表示ＨＯ、Ｈ↓［３］ＣＯ、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ或Ｈ↓［３］Ｃ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－且Ｒ↑［２．２］表示Ｃ↓［１－２］－烷基或Ｈ↓［３］ＣＯ－，Ｒ↑［３］表示Ｒ↑［４］－Ｃ↓［２－８］－亚烷基－ＮＨ－，和Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｈ↓［２］Ｎ、Ｃ↓［１－３］－烷基－ＮＨ、（Ｃ↓［１－３］－烷基）↓［２］－Ｎ或Ｃ↓［１－６］－烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－，或Ｒ↑［３］表示通式Ⅲ的基团＊＊＊其中Ｒ↑［３．２］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基，Ｒ↑［３．３］表示孤对电子或氧原子，Ｒ↑［３．４］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基，和Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ↓［２－６］－亚烷基、Ｃ↓［１－３］－烷基－ＮＨ－Ｃ↓［２－６］－亚烷基、（Ｃ↓［１－３］－烷基）↓［２］－Ｎ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基、Ｃ↓［３－６］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－亚烷基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－３］－烷基－ＮＨ或（Ｃ↓［１－３］－烷基）↓［２］－Ｎ、或Ｒ↑［４］表示选自下述的基团＊＊＊Ｒ↑［４］表示通式Ⅳ的基团＊＊＊其中Ｘ表示Ｃ且Ｒ↑［４．１］表示Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１－３］－烷基，或Ｘ表示Ｎ，和Ｒ↑［４．１］表示孤对电子或氧原子，如果Ｘ＝Ｎ，Ｙ表示Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］，或如果Ｘ＝Ｃ，Ｙ表示Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］，Ｒ↑［４．２］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基，Ｒ↑［４．３］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基，Ｒ↑［４．４］表示孤对电子或，如果Ｒ↑［５．２］不是Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｃ（Ｏ）－，表示氧原子，Ｒ↑［５．１］表示Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ↓［１－３］－烷基、Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ、Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｏ、Ｒ↑［５．１，１－］Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｒ↑［５．１，１－］Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［２－４］－亚烷基或Ｒ↑［５．１，１－］Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－３］－亚烷基－Ｏ，Ｒ↑［５．１．１］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－３］－亚烷基、Ｃ↓［１－３］－烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－３］－亚烷基、（Ｃ↓［１－３］－烷基）↓［２］－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－３］－亚烷基或Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１－３］－亚烷基，Ｒ↑［５．２］表示...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬G米勒，菲利普勒斯滕伯格，克劳斯鲁道夫，格哈德谢恩泽尔，德克斯滕坎普，马科桑塔戈斯蒂诺，法比奥帕利里，亨利杜兹，柯尔斯滕阿恩特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]