具有毒蕈碱Ｍ３受体调节活性的式（Ⅰ）化合物：其中Ａ是氧原子或基团－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－；（ｉ）Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或氢原子；以及Ｒ↑［２］是氢原子，或基团－Ｒ↑［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］或－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ；以及Ｒ↑［３］是弧对电子，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或（ｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及Ｒ↑［２］是氢原子，或基团－Ｒ↑［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］或－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或（ｉｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］或－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ取代，以及Ｒ↑［３］是孤对电子，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；Ｒ↑［４］是式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）基团；是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）－、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）－、环烷基或杂环烷基，以及其余变量如说明书中定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二环庚-7-基胺衍生物及其用途专利
本专利技术涉及二环庚-7-基胺衍生物、药物组合物、它们的制备方法 以及在治疗由M3毒蕈石威受体介导的疾病例如呼吸疾病中的用途。专利技术背景抗胆碱能药物阻止经过副交感神经各种刺激的通道或者由该通道引起 的各种效应。这也是这类化合物通过阻断与毒蕈碱胆碱能受体的结合而能够 抑制乙酰胆碱(Ach)活动的结果。存在被称作M1-M5的五种毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)亚型，它们 分别是不同基因的产物，各自显示出其独特的药理性质。mAChRs广泛分布 于脊推动物器官中，这类受体可以同时对抑制和刺激作用进行调节。例如， 在可见于气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中，M3 mAChRs可以调节收缩反应(有 关综述参见Caulfield， 1993， Pharmac. Ther.， 58, 319-379)。在肺部，毒蕈碱受体M1、 M2和M3已被证实是重要的，且分布于气管、 支气管、粘膜下腺和副交感神经节中(有关综述参见Fryer和Jacoby， 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154-160)。位于气道平滑肌的M3受体可 以调节收缩，从而产生支气管收缩。刺激集中分布于粘膜下腺的M3受体将 导致黏液分泌。在各种不同病理生理状态包括哞喘和COPD中，已经注意到通过毒蕈碱 性乙酰胆碱受体的信号有所增强。在COPD中，迷走神经功能既可能得到增 强(Gross等人.l989, Chest; 96:984-987),和/或因为各种几何学原因也可能引 起更大程度的闭塞(如果适用于出现水肿或充满粘液的气道壁表面的话) (Gross等人.1984， AmRevRespirDis; 129:856-870)。此外，炎性病症可能引 起抑制性M2受体活性降低，这将导致在刺激迷走神经之后的乙酰胆碱释放 水平升高(Fryer等人，1999, Life Sci., 64， (6-7) 449-455)。所产生的M3受体活性 增强导致气道闭塞更趋严重。因此，鉴别出强效的毒蕈碱受体拮抗剂可用于治疗性处理其中涉及M3受体活性增强的疾病状态。实际上，现代治疗策略目前支持常规性使用M3拮抗剂支气管扩张药用于COPD患者的 一 线治疗 (Pauwels等人.2001， Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276)。由膀胱高收缩性引起的失禁同样也被证实是通过M3 mAChRs刺激增加 介导的。因此，M3 mAChR拮抗剂可用作那些由mAChR介导的疾病的治疗剂。尽管大量证据支持使用抗毒蕈碱受体治疗可以治疗气道疾病状态，但是 在临床中目前几乎很少抗毒蕈碱化合物可用于肺部适应症。因此，仍然需要 能够在M3毒蕈碱受体引起阻断的新化合物，特别是具有长作用持续时间、 且能够实现每天给药一次剂量的化合物。由于毒蕈碱受体广泛分布于体内， 因而能够将抗胆碱能药物直接递送至呼吸道，这是很有利的且能降低被施用 药物的剂量。设计并使用具有长作用持续时间且能滞留在受体上或肺部中的 局部活性药物，可以减轻如果全身性施用同一药物而观察到的不希望的副作 用。噻托铵(Spiriva顶)是当前上市的一种长效毒蕈石咸拮抗剂，其通过吸入途 径给药用于治疗慢性阻塞性肺病。\ +漆托铵此外，异丙托铵也是上市用于治疗COPD的毒蕈碱拮抗剂。异丙托铵其它的毒蕈碱受体调节剂已被提及。例如，US4353922描述了基于氮杂二环庚烷环系的毒蕈石咸调节剂。EP418716和US005610163描述了各种 氮杂环辛烷环系。WO06/017768描述了氮杂二环壬烷环系。 氮杂二环辛烷环系(喹核环)先前已净皮描述在例如US2005/0209272和 WO06/048225中。氮杂二环己烷体系被描述在例如WO06/035282中。 氮杂二环辛烷被描述在例如WO06/035303中。卩2肾上腺素能受体激动剂的种类是众所周知的。很多已知的(32-激动剂、 特别是长效P2-激动剂例如沙美特罗和福莫特罗在哞喘和COPD的治疗中具 有重要作用。这些化合物通常也是通过吸入给药。目前作为每天给药一次的 (32激动剂且正在接受评估的化合物描述在Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7)， 775-783 (2005)中。熟知的卩2-激动剂药效基团为下述部分另外，本领域还已知用于治疗呼吸障碍的既含有毒蕈碱拮抗剂又含有 p2-激动剂的药物组合物。例如，US2005/0025718描述了与p塞托铵、氧托铵 (oxotropium)、异丙托铵和其它毒蕈碱拮抗剂组合的卩2-激动剂；WO02/060532 描述了异丙托铵与)32-激动剂的组合；以及WO02/060533描述了氧托铵与(32-激动剂的组合。其它的M3拮抗剂/p2-激动剂组合描述在WO04/105759和 WO03/087097中。另外，本领域还已知具有在同 一分子中同时表现出来的毒蕈碱受体拮抗 剂和P2-激动剂活性的化合物。这类双功能分子通过两种单独的作用模式提 供支气管扩张作用，同时却具有单一的分子药代动力学。这类分子相对于两 种单独的化合物而言，可以更方便地配制用于治疗用途，同时还可以更方便 地与第三活性成分例如甾类组合配制。这类分子描述在例如W004/074246、 WO04/089892、 WO05/111004、 WO06/023457和WO06/023460中，它们都使 用了不同的连接基团来共价连接M3拮抗剂和(32-激动剂，这表明连接基团的 结构对于同时保留两种活性并不起决定作用。由于不要求分子同时与M3和 卩2受体相互作用，因此这并不意外。专利技术概述根据本专利技术，提供了式(I)化合物:R (I)其中A是氧原子或基团-N(R")-;(i) R1是d-C6-烷基或氢原子；以及R2是氢原子或基团-R5，或基团 -Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10,或基团-Z-CO-NR91^，或基团-Z-NR9-CO-R5, 或基团-Z-C02-R5，或基团-Z-C02H;以及W是孤对电子，或C广C6-烷基， 在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或(ii) !^和RS与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及W是氢原子 或基团-R5，或基团-Z-Y-R5,或基团-Z-NR9111 或基团-Z-CO-NR9R10，或基 团-Z-NR、CO-R5,或基团-Z-C02-R5，或基团-Z-C02H，在该情形中与其相连 的氮原子是四价氮且带有正电荷；或者(iii) W和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团 -Y-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R",或基团-Z-CO-NR9R1D，或基团 -Z-NR9-CO-R5,或基团-Z-C02-R5，或基团-Z-C02H取代；以及议3是孤对电 子，或CKV烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；R4选自式(a)、 (b)、 (c)或(d)的基团之一Z是d-C!6-亚烷基、(:2《16-亚烯基或C2-C,6-亚炔基; Y是化学键或氧原子；RS是d-CV烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂 芳基、芳基(d-CV烷基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、溶剂合物、Ｎ－氧化物或前药：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是氧原子或基团－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－；（ｉ）Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或氢原子；以及Ｒ↑［２］是氢原子，或基团－Ｒ↑ ［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ；以及Ｒ↑［３］是弧对电子，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或（ｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及Ｒ↑［２］是氢原子；或基团－Ｒ↑［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷；或者（ｉｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团－Ｙ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－Ｙ－Ｒ↑［５］、－ Ｚ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－Ｚ－ＮＲ↑［９］－ＣＯ－Ｒ↑［５］、－Ｚ－ＣＯ↓［２］Ｈ取代；以及Ｒ↑［３］是孤对电子，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷； Ｒ↑［４］是式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的基团：＊＊＊Ｚ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］－亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］－亚烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］－亚炔基；Ｙ是化学键或氧原子；Ｒ↑［５］是Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］－烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）－、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）－、环烷基或杂环烷基；Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或氢原子； Ｒ↑［７ａ］和Ｒ↑［７ｂ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或卤素；ｎ和ｍ独立地是０、１、２或３；Ｒ↑［８ａ］和Ｒ↑［８ｂ］独立地选自芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、环烷基；Ｒ↑［８ｃ］ 是－ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、腈、基团ＣＯＮＲ↑［８ｄ］↓［２］或氢原子；Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈里芬奇，尼古拉斯C雷，理查德J布尔，莫妮克B范尼尔，安德鲁SR詹宁斯，
申请(专利权)人：阿金塔探索有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。