多西他赛的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了多西他赛的新晶型，以及药用组合物和治疗方法。还提供了制备晶体多西他赛的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2005年10月12日递交的美国临时申请第60/725,321 号；2005年10月17日递交的美国临时申请第60/726,647号；和2005 年ll月16日递交的美国临时申请第60/736,870号的权益。这些申请 通过引用而并入本文。专利
本专利技术包括多西他赛的固态化学。在某些实施方式中，提供了多 西他赛的新晶型及其制备方法。 专利技术背景多西他赛是属于紫杉醇类家族(taxoid family)的抗肿瘤剂。多西他 赛是对提取自欧洲或印度紫杉树叶和树皮的紫杉烷核心(称为10-脱 乙酰基巴卡丁 III或IO-DAB)进行化学修饰得到的半合成抗癌剂。多 西他赛的化学名为(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯，13-酯，5((3),20-环氧画l,2(a),4,7(!3),10(卩),13(a)-六羟基紫杉誦ll-烯國9國酮4-乙 酸酯2-苯甲酸酯三水合物。多西他赛的结构式为多西他赛是白色至类白色的粉末，经验式为C43H53NCh/3H20,分子量为861.9。多西他赛作为浓缩注射剂的商品名为TAXOTERE 。 TAXOTERE 注射剂是澄清的黄色至褐黄色的粘性溶液。销售的 丁^0丁￡11￡@注射剂为单剂量的小瓶，包含20毫克(0.5毫升)或者80 毫克(0.2毫升)的多西他赛(无水)。存在不同晶型(多晶型)是某些分子和分子复合物的性质。 一种分 子或者盐复合物，可以产生具有独特物理性质(如熔点、X射线衍射 图、红外吸收指紋图和NMR光谱)的多种固体。所述晶型会产生不同 于无定型物质或其它晶型的热行为。热行为在实验室里用例如毛细管 熔点法、热重分析法("TGA")和差示扫描量热法("DSC")的技术进行测 定，可用于区分某些多晶型与其它多晶型。不同的晶型物理性质的差 异，是由于大量固体中相邻分子(复合体)的定向和分子间相互作用产 生的。因此，多晶型是具有相同分子式，但是与多晶型家族中其它的 晶型相比，具有独特的有利和/或不利物理性质的独特固体。通过控 制获得固体形态盐的条件可以影响这些性质。例证性的固态物理性质包括已粉碎固体的流动性。流动性影响物 料被制成药物时处理的容易程度。如果粉状化合物的颗粒彼此不能容 易地流过，那么制剂专家在开发片剂或胶嚢剂时，就必须考虑这一因 素，可能需要使用助流剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸 钙)。药物多晶型的最主要物理性质之一是其在水性溶液中的溶解度， 特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收慢时， 对于对患者胃或肠内条件不稳定的药物而言，通常理想的是緩慢溶 解，这样药物就不会在有害环境下积聚。多西他赛的固态特征的才艮道见丄尸/2>^. /FFra"ce 11 (2001)。该 文章公开了每分子药物含三分子水的化学计量水合物(三水合物)。该 文章还报道"在氮蒸汽中，动态干燥空气(0%相对湿度)中，或者加 热下，使多西他赛脱水并形成无水的结晶相"。美国专利第6,022,985号，依照其摘要，公开了"一种制备4-乙酰 氧基-2.01-苯甲酰氧基-5孔20-环氧-1,7.|3，10|3-三轻基-9-氧代-紫杉-11-烯-13.a-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯三水合 物的方法，其特征在于4-乙酰氧基-2.a-苯曱酰氧基-5.l3,20-环氧 -1,7.卩,10卩-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13.01-基(211,35)-3-叔丁氧基羰基 絲-2-羟基-3-苯基丙酸酯是从水和含1至3个碳原子的脂肪醇的混 合物中结晶，然后所得产物在规定的温度、压力和湿度条件下进行干 燥"。美国专利笫6，838569号，依照其摘要，公开了"一种将紫杉醇或 多西他赛转化为各自三水合物的方法，......所述方法包括将紫杉醇或多西他赛溶于烷烃和氯化烷烃的混合物中，得到含量65至75%的粗 品，将粗品溶于烷基酮中，然后加入烷烃得到产物，......将色谱纯度已增加的产物溶于脂族腈中，加入水使紫杉烷三水合物析出"。药用化合物新形态的发现，提供了改善药物性能特征的机会。这 就扩大了制剂科学家可利用的物质的范围，可用这些物质设计例如具 有耙向释放特性或其它所需特性的药物剂型。其它的多晶型还可帮助 测定一批活性药物成分中的多晶型含量，例如通过提供用于XRD仪 器的参考标准品。专利技术概述在一个实施方式中，本专利技术包括晶型多西他赛，其特征在于选自 以下的数据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2土0.2。2e 处具有峰，FTIR光谱在约1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"处具有峰。本专利技术的另 一个实施方式包括制备晶体多西他赛的方法，其中晶 体多西他赛的特征在于选自以下的数据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。2e处具有峰，FTIR光谱在约1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"处具有峰，所述方法包括使晶体多西他赛从甲基异 丁酮(MIBK)和有机反溶剂的混合物中结晶。本专利技术的另 一个实施方式包括制备晶体多西他赛的方法，该晶体 多西他赛特征为主要X射线粉末衍射峰在约8.0、 11.3、 12.5、 15.5 和16.9士0.2。2e处，所述方法包括使晶型多西他赛从溶剂和有机反溶剂的混合物中析出，其中所述溶剂选自丙酮和乙酸乙酯、丙酮和糸L 丁醇、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、叔丁醇、乙醇及其混合物。在一个实施方式中，本专利技术包括含有药用有效量的晶体多西他赛 和至少一种药学上可接受赋形剂的药用组合物，其中晶体多西他赛的 特征在于选自以下的数据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2 和20.2士0.2。2e处具有峰，FTIR光谱在约1098、 1165、 1248、 1701 和1720 cm"处具有峰。本专利技术的另 一个实施方式包括制备药用组合物的方法，所述方法 包括以下步骤使晶体多西他赛或由晶体多西他赛制备的溶液与药学 上可接受的载体结合，其中晶体多西他赛的特征在于选自以下的数 据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2。20处具有峰， FTIR光谙在约1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"处具有峰。然而本专利技术的另一个实施方式，包括含有药用有效量的依照本发 明方法制备的晶体多西他赛和至少一种药学上可接受赋形剂的药用 组合物。本专利技术的另 一个实施方式包括晶体多西他赛生产药物的用途，其 中晶体多西他赛的特征在于选自以下的数据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2士0.2。2e处具有峰，FTIR光谱在约1098、 1165、 1248、 1701和1720 cm"处具有峰。然而本专利技术的另一个实施方式包括治疗哺乳动物(如人类)增生 症(例如癌症)的方法，所述方法包括给予哺乳动物药学上可接受量的 含有晶体多西他赛或由晶体多西他赛制备的药用组合物，其中晶体多西他赛的特征在于选自以下的数据粉末XRD图在约7.3、 8.8、 13.7、 17.2和20.2±0.2。29处具有峰，FTER光谱在约109本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种晶体多西他赛，其特征在于选自以下的数据：粉末ＸＲＤ图在约７．３、８．８、１３．７、１７．２和２０．２±０．２°２θ处具有峰，ＦＴＩＲ光谱在约１０９８、１１６５、１２４８、１７０１和１７２０（ｃｍ↑［－１］）处具有峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A蓬蒂罗利，M维拉，J阿伦希姆，S列维，
申请(专利权)人：西科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]