本发明专利技术涉及和厚朴酚系列衍生物及其制备方法，和以该系列衍生物为活性成分的药物组合物，以及该药物组合物在治疗癌症中的应用，属于药物化学技术领域。本发明专利技术的和厚朴酚系列衍生物主要为和厚朴酚的３位取代衍生物，式Ⅰａ所示和厚朴酚衍生物为中间产物，和厚朴酚系列衍生物结构式如式Ⅱ，Ｒ↓［１］为Ｈ、卤素、羟基、氰基、硝基、胺基、烃基、卤代烃基、氰烷基、羧烷基、烯丙基、酰胺基、烷酰基、烷氧基、硫醇基、脂环基、苯基或杂环基中的一种。和厚朴酚系列衍生物通过细胞毒素试验和抗肿瘤细胞试验证明了这些衍生物具有较好的抗肿瘤作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及和厚朴酚系列衍生物及其制备方法，和以和厚朴酚衍生物为活性成分的药物 组合物，以及该药物组合物在治疗癌症中的应用，属于药物化学
技术背景和厚朴酚是从中药厚朴中提纯分离的活性成分，现代医药学研究表明，和厚朴酚具有多 种药理作用，包括抗氧化、抗血栓、抗菌、神经营养活性、抗焦虑、抗炎以及抗肿瘤作用。 同样从从中药厚朴中提纯分离的厚朴酚(下图中a)是和厚朴酚(下图中b)的同分异构体， 其药理作用不如和厚朴酚强。a b利用我国丰富的中草药资源，分离提取其中的活性成分，并以此为先导化合物，对其结 构进行修饰，以改善其给药途径(比如增强水溶性)，增强其药理活性，降低毒副作用，是 实现中药现代化和创制新药的捷径。国内外对厚朴酚magnolol&和厚朴酚honokiol的衍生物和类似物(结构如下图所示)已 有一定的研究。王振军、赵博(CN1511517A)公布了厚朴酚&和厚朴酚及其简单衍生物在抑 制新生血管生成中的作用。其中Rl为H或0H， R2为H、 0H、 CH4、 C00H或0C0CH4; R;j为H或0H，当R;j为0H时，R4为H，当 R3为那寸，R4为CH0。翁新楚等(CN1948249A)公布了两种厚朴酚衍生物(结构如下图所示)的制备方法。李安荣(CN1270168A)以厚朴酚为原料，与甲醛和一种仲胺发生Mannich反应，制备和厚 朴酚的合成方法，并涉及到该化合物(结构如下图所示)和药物组合物在治疗降血压、抗氧化 活性和抗自由基活性中的应用。Esumi等(bioorganic & medicinal chemistry letters (2004) 14:2621-2625)介绍了 一种合成和厚朴酚的方法，并主要研究了酚甲基化和烯丙基氢化的衍生物在神经营养活性方 面的作用，结论是5-烯丙基和f-羟基是活性必须基团。Stavinoha W. B.等(W09900346)公开了二氢和厚朴酚及其类似物(结构如下图所示)在抗焦虑方面的应用。 OH美国Emory大学的Arbiser J. L.等(W002076393， US20040105906， WO 2006107451)在专 利中保护了一大类和厚朴酚类似物(结构如下图所示)在治疗癌症特别是骨癌等增生性疾病 方面的应用。<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R2、 R3、 R4、 Rs、 Ri—、 R2—、 R3—、 R4—和IV可以独立的从以下基团中选择H ，0H，酰胺基，氨基，烃基，卤代烃基，脂环烃基，杂脂环烃基，卤代杂脂环烃基，苄基， 卤代苄基，有机硒化合物类，硫化物类，羰基类，硫醇类，醚类，二氮杂环类，噻吩类，吡 啶类，吡咯类，咪唑类，嘧啶类取代基。2007年，Emory大学的Arbiser J. L.等(Bioorg Med Chem Lett. (2007) 17: 4428- 31) 采用全合成的方法合成了10个和厚朴酚的类似物，测定了其抗SVR增生和HIV-1病毒活性，得 出的结论是在两个苯环的之间连接结构(厚朴酚与和厚朴酚之间直接相连)上作结构变化， 也可以得到具有药理作用的新化学实体，为和厚朴酚类似物的合成指出了一个新的方向。综观国内外对和厚朴酚的结构类似物研究可以清楚发现，采用全合成方法制备和厚朴酚 的结构类似物的研究深入细致，但以和厚朴酚为原料，进行衍生化的研究鲜有报道。本专利技术的目的是提供一系列和厚朴酚衍生物及其制备方法，同时还提供了以该系列衍生 物为活性成分的药物组合物及其在治疗癌症中的应用。和厚朴酚衍生物3— ， 5-二烯丙基-2， f -二羟基联苯-3-醛，其结构如式Ia:和厚朴酚衍生物，其特征在于以3—，5-二烯丙基-2，f-二羟基联苯-3-醛为中间体，与 胺类化合物经醛氨縮合反应制得，其结构如通式II:
技术实现思路
Rl为H、卤素、羟基、氰基、硝基、胺基、烃基、卤代烃基、氰烷基、羧烷基、烯丙基、酰胺基、烷酰基、烷氧基、硫醇§、脂环基、苯基或杂环基中的一种。进一步的，Ri优选为羟基、~^nh2、环己烷基、』^C)、苯基、2-氨基-乙基或正己院基。式I所示结构的和厚朴酚衍生物3—， 5-二烯丙基-2， f-二羟基联苯-3-醛的制备方法，包 括下列步骤1) 以四丁基溴化铵为相转移催化剂，以氯仿为溶剂，和厚朴酚和氢氧化钠于55 65"C 反应l 3h;2) 将步骤l)反应液pH值调到6 7，用氯仿萃取，合并有机相并减压蒸馏，蒸馏残余物 经高速逆流色谱分离，即得权利要求l所述的和厚朴酚衍生物Ia: 3\ 5-二烯丙基-2， f-二羟 基联苯-3-醛，以及Ib: 3—，5-二烯丙基-2，4—-二羟基联苯-5—-醛和Ic: 3—，5-二烯丙基 -2，f-二羟基联苯-3，5—-二醛；高速逆流色谱固定相为正己烷-乙酸乙酯，体积比为1:0. 7 1:0. 2，流动相为甲醇-水，体积比为1:0. 7 1:0. 2; Ia、 Ib和Ic的结构如下图所进一步的，步骤2)的蒸馏残余物用高速逆流色谱分离前，需用高效液相色谱(HPLC) 确定蒸馏残余物中各个化合物的分配系数(K)，具体为将蒸馏残余物lml放在数个10ml测 试管中，分别加入2ml配置好的不同配比的两相溶剂体系正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水，剧烈 摇动lmin使其分配均匀，分别取两相溶液100y l并浓縮，浓縮后残渣分别溶于lml甲醇并于 HPLC中测定，1(=上相峰面积/下相峰面积。步骤2)分离和厚朴酚衍生物Ia-c的高速逆流色谱实验的优选条件为正己烷、乙酸乙 酯、甲醇和水(体积比为l: 1: 1: 1)混合均匀并分层后，上层油相正己烷-乙酸乙酯作为高速逆流色谱的流动相，下层水相甲醇-水作为固定相。流动相流速2ml/min、转速850 rpm、样品浓度20 mg/mL、上样量20 ml、检测器波长280nm。以式II所示结构的和厚朴酚衍生物的制备方法为以甲醇或乙醇为溶剂，和厚朴酚衍生 物la与胺类化合物加热反应l 3h，反应产物采用加水并过滤的方法获得和厚朴酚衍生物。和厚朴酚衍生物Ia与胺类化合物反应的摩尔比为l: 1.5 10，反应温度20 3(TC。所述胺类化合物为氨水、羟胺、卣代伯胺、氰基取代伯胺、硝基取代伯胺、肼、烃基取 代伯胺、卣代烃基取代伯胺、氰烷基取代伯胺、羧烷基取代伯胺、烯丙基取代伯胺、酰胺取 代伯胺、烷酰基取代伯胺、氨烷基取代伯胺、烷氧基取代伯胺、硫醇基取代伯胺、脂环基取 代伯胺、芳香族伯胺或杂环基取代伯胺中的一种。胺类化合物优选为羟胺、脂环基取代伯胺、芳香族伯胺、肼、氨烷基取代伯胺或烃基取 代伯胺中的一种。本专利技术优选的胺类化合物与Ia反应制得和厚朴酚系列衍生物IIa IIg，其结构如下图所IIclid ne IIf<formula>formula see original document page 9</formula>以式Ia、式II的和厚朴酚衍生物为主要成分，添加各种剂型需要的赋型剂制成的药物组 合物以及该药物组合物在抗肿瘤药物中的应用。本专利技术以式Ia的和厚朴酚衍生物为中本文档来自技高网...
【技术保护点】
和厚朴酚衍生物３｀，５－二烯丙基－２，４｀－二羟基联苯－３－醛，其结构如式Ⅰａ：＊＊＊Ⅰａ。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈俐娟，魏于全，罗有福，徐咏斌，胡佳，师键友，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[]
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