一种治疗癌症的三甲基呫吨酮－４－乙酸药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合，具体说是一种治疗癌症的三甲基呫吨酮－４－乙酸药物组合物。它包括有效剂量的三甲基呫吨酮－４－乙酸及其药学上可接受的盐或酯和有效剂量的抗癌药物。本发明专利技术增强了药物的抗肿瘤活性，通过几种药物的协同作用对治疗癌症具有很好的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合，具体说是一种治疗癌症的三甲基咕吨 酮—4-乙酸药物组合物及其用途。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康的一大类疾病。手术、放化疗和抗癌药 物治疗是目前治疗癌症的三个主要方法。传统的作用于肿瘤细胞的药 物为细胞毒性药物，但其主要缺陷是对实体瘤疗效差，选择性差，在 毒杀肿瘤细胞时，也毒杀了正常细胞，不良反应大，且易产生耐药性。 1971年，美国哈佛大学医学院的Folkman教授提出了著名的"饿死肿 瘤"理论，即通过阻断肿瘤新生血管的生成切断肿瘤的营养供给，达 到抑制和治疗肿瘤的目的。作用于肿瘤新生血管的药物分二类 一种 是肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesi inhibitor,TAI)，另一种是破 坏肿瘤新生血管的药物(vascular targeting agents, VTA)。在作用模式 及治疗应用方面，TAI要求持续几个月或几年用药，而VTA是间断 用药，它能直接破坏己有的肿瘤血管，导致癌细胞死亡。小分子VTA 能够快速的降低肿瘤血管血流量，血流的迅速减少以及肿瘤的大范围 坏死，治疗范围广，以及耐药株不易产生的特点使其受到越来越多的 关注。但只在肿瘤内部有强大的破坏作用，而对肿瘤边缘的细胞没有 抑制作用，这样的作用结果使得其单用抑瘤效果不明显。肿瘤边缘血 丰富，传统放化疗药物对这部分细胞比较敏感，因此VTA类药物要 与传统放化疗药物联合使用。DMXAA是可以快速而有选择性地引起肿瘤血管损伤的VTA类药物。目前，DMXAA已进入III期临床。本专利技术涉及的化合物三甲基咕吨酮-4-乙酸(TMXAA)是与DMXAA 化学结构相似的化合物。具体包括为a)2,5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸； b) 5,6,7-三甲基咕吨酮-4-乙酸;c) 5,6,8-三甲基咕吨酮-4-乙酸，此三个化合物的化学结构式如下<formula>formula see original document page 5</formula>在中国专利200710053403.2中，对TMXAA的制备及在抗癌中的用途有详细的描述。三甲基咕吨酮-4-乙酸(TMXAA)同DMXAA —样，也是一种破坏肿瘤新生血管的VTA类药物。在动物试验中显示，其抗癌活性优于目前正在进行III期临床的DMXAA。三甲基咕吨酮-4-乙酸(TMXAA)通过直接影响肿瘤血管内皮细胞和诱导细胞因子选择性地阻断肿瘤血管，结果阻滞了肿瘤的血供，导致肿瘤坏死。但动物试验发现，TMXAA虽然显示出抗血管活性产生长时间的抑 制肿瘤血流作用，可以诱导肿瘤大面积中央区域坏死，然而在肿瘤周 围邻近正常组织处仍可以观察到存活的肿瘤细胞，而对这部分肿瘤存 活可接受的解释是它们接受了来自正常组织血管的供给，这些残存的 肿瘤组织可作为肿瘤再生的来源。因此，单用TMXAA治疗肿瘤的效果 仍是有局限性的。我们意外的发现，用TMXAA及其药学上可接受的盐或酯与其他药物组合使用，可以起到增强抗肿瘤的协同治疗效果。
技术实现思路
本专利技术目的就是针对现有抗癌药物的缺陷，提供一种治疗癌症的三甲基咕吨酮-4-乙酸药物组合物，它增强了药物的抗肿瘤活性，通 过几种药物的协同作用对治疗癌症具有很好的效果。本专利技术的技术方案是这样实现的它包括有效剂量为10mg— 2000 mg的三甲基咕吨酮-4-乙酸及其药学上可接受的盐或酯和有效剂量的抗癌药物。其中所述的三甲基咕吨酮-4-乙酸为2，5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸 及其盐或酯、5,6，7-三甲基咕吨酮-4-乙酸及其盐或酯、5，6,8-三甲基咕 吨酮-4-乙酸及其盐或酯中的一种或多种。其中所述的抗癌药物为细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺 氧选择性药物、抗炎药物、血管活性药物以及抗癌中药中的一种或多 种药物。所述的细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷 酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡 巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、 阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌 素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长 春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的 一种或多种。所述的抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因 子或抗肿瘤单克隆抗体导向药物。所述的缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷 化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。所述的抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一所述的血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾 上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。所述的抗癌中药为华蟾素胶囊、抗癌平丸、无为消癌平片、人参 片或复方鹿仙草颗粒中的一种或多种。以上各种药物的有效剂量在中国药典和国内外公开的临床资料 中均可以查到，因此不一一列举。三甲基咕吨酮-4-乙酸(頂XAA)与上述选自细胞毒性药物、抗肿 瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、血管活性药物以及抗 癌中药中的一种或多种以增效比率施用，增强了抗肿瘤活性，起到协 同治疗癌症的作用。"增效比率"用语表示TMXAA及其药学上可接受的盐或酯与 细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、 血管活性药物以及抗癌中药中的一种或多种以这样的比率施用；组合 的抗肿瘤活性大于单独的TMXAA及其药学上可接受的盐或酯或单独的细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药 物、血管活性药物以及抗癌中药的抗肿瘤活性，或者大于根据各组分 的活性而预期的组合的加合活性。因此，各组分以增效比率施用，则 它们的组合物发生协同治疗作用，达到很好的疗效。本专利技术可以制成复方制剂，适用于口服给药。这些口服制剂包括 片剂、胶囊、颗粒剂、分散片，但不仅限于上述剂型。本专利技术还可以 制成注射液，适用于注射给药。这些注射液包括静脉注射液、肌肉注 射液，但不仅限于上述剂型。以下通过实施例对本专利技术作进一步描述 实施例1:将有效剂量的2,5,6-三甲基卩占吨酮-4-乙酸钠在磷酸盐缓冲盐水中制备2,5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸钠储备液，将有效剂量顺铂溶于0.9% 盐水中制成顺铂溶液，然后将2,5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸钠储备液和 顺铂溶液混合并用盐水稀释后混合均匀，得到本专利技术注射液，避光保 护并冷冻储存。通过在雌性MF1裸鼠的右胁腹皮下注射5X106细胞而实现人肿 瘤异种移植(PSN1)。 PSN1是胰腺癌。使肿瘤生长至直径为6-8毫 米(体积大约为0.15立方厘米)，然后进行治疗。随机分配治疗组以 使治疗当天各组的平均体积在统计学上没有差别。将本专利技术注射液通 过后尾静脉将其静脉内注射到长有肿瘤的裸鼠。对于联合治疗，通过具体实施方式依次注射两根后尾静脉而施用两种药物。对照小鼠不治疗。 结果下表显示，标题为"平均"的栏是用含有和不含有2，5，6-三甲基咕吨酮-4-乙酸钠的顺铂治疗的PSN1胰腺肿瘤异体移植物的肿瘤体 积增至3倍的平均时间。标题为"治疗-对照"的栏表示治疗组与对照增至三倍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的三甲基呫吨酮－４－乙酸药物组合物，它包括有效剂量为１０ｍｇ－２０００ｍｇ的三甲基呫吨酮－４－乙酸及其药学上可接受的盐或酯和有效剂量的抗癌药物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢国范，杨波，李玮，周建明，黄璐，
申请(专利权)人：武汉远大制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]