本发明专利技术属于医药化工领域，具体而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它们用于药物的用途。确切而言，本发明专利技术涉及的化合物具有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的用途，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。本发明专利技术化合物具有如下特征：式(1)化合物，X可以是NRX或CRXRY；如果X是NRX，则n是1或2，如果X是CRXRY，则n是1；RX可选自H，可被取代的C1-20烃基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基以及磺酰基；RY取自H，羟基，氨基等；或者RX和RY可以一起构成螺-C3-7环烃基或杂环基；R2和R3都是H，或是当X＝CRXRY时，R2，R3，RX和RY与它们所连接的碳原子一起可以构成可被取代的稠和芳香环；R1选自H或卤素；R4选自H或卤素。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它们用于药物的用途。
技术介绍
本专利技术涉及的化合物有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的用途，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。该酶是存在于多数真核细胞内、具有多聚腺苷酸二磷酸核糖基(PAR)催化活性的蛋白酶，参与单链DNA损伤的感知与修复。该酶家族约有18种亚型，根据同源性程度的不同，将其分为3大组：PARP-1组，包括PARP-1～PARP-4，PARP-6，PARP-8和PARP-16；tankyrase组，包括PARP-5a～PARP-5c；第III组，包括PARP-7，PARP-9～PARP-15(NguewaPA，FuertesMA，ValladaresB，etal.ProgBiophysMolBiol，2005，88(1)：143-172)。PARP-1是最先被发现的，在所有亚型中所占比例最大，发挥着90％以上的功能，包括介导DNA修复、通过消耗细胞能量池导致细胞机能障碍与坏死、促进炎症基因转录等，涉及到多种疾病的治疗，包括中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等(Peralta-LealA，Rodriguez-VargasJM，Aguilar-QuesadaR，etal.FreeRadicBiolMed，2009，47(1)：13-26)。PARP-1主要由三个区域组成：(1)约46kDa的N端DNA结合区，包括细胞凋亡蛋白酶切割位点(caspase-3cleavagesite)、3个锌指结构以及核定位信号区(nuclearlocalizationsignal)，这个区域通过ZnI、ZnII结构参与识别DNA的损伤以及介导PARP-1与DNA的结合，ZnIII则调节该区的活性；(2)一个22kDa的中心自修饰区域，包含15个高度保守的谷氨酸残基，被认为是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位；(3)54kDa的C端催化区，包括形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖(PAR)的催化位点(LangelierMF，ServentKM，RogersEE，etal.JBioChem，2008，283(7)：4105-4114)。PARP之所以成为肿瘤治疗中的热门位点之一，其理论依据是“合成致死”机制，即两个基因之间若存在“合成致死”作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞产生致死效应。乳腺癌、卵巢癌等患者的PARP与抑癌基因BRCA-1/2就是一对合成致死基因。抑制PARP的活性，可导致BRCA1/2突变的肿瘤细胞产生“合成致死”的效应。已有研究表明在DNA损伤后的同源重组修复中，缺乏一些较为关键的基因蛋白(包括BRCA1、BRCA2、XRCC1、XRCC2、RAD51、NBS1、FANCA、FANCC、CHK1、MRE11、RAD50、ATM、ATR等)的细胞对PARP抑制剂高度敏感，在PARP抑制剂的存在下无法对损伤的DNA片段进行有效的修复(KummarS，ChenA，ParchmentRE.etal.BMCMed，2012，10，25)。虽然根据很多研究表明PARP抑制剂单药对于同源重组修复(HR)缺陷的肿瘤细胞具有合成致死作用，如Bryant以及Farmer等的研究发现PARP抑制剂单药对于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显的抑制作用(BryantHE，SchultzN，ThomasHD，etal.Nature，2005，434(7035)：913-917；FarmerH，MccabeN，LordCJ，etal.Nature，2005，434(7035)：917-921.)，但是，更多的研究的重点则放在将PARP抑制剂与DNA损伤药物或放疗联合应用上，通过抑制由PARP介导的DNA的损伤修复，从而达到增强治疗效果，并通过减少用药(或放疗)剂量以达到降低毒副作用的效果(DamalG，DincalctIM.EurJCancer，2007，43(12)：1791-1801；PeraltaLA，RodriguezMI，LinaresJL，etal.FreeRadicBiolMed，2009，47(1)：13-26；ChalmersAJ.BrMedBull，2009，89(1)：23-40；UnderhillC，ToulmondeM，BonnefolH.AnnOncol，2011，22(2)：268-279)。奥拉帕尼(AZD-2281)是FDA批准的第一个PARP-1抑制剂，主要用于晚期卵巢癌患者。该药于2014年12月批准上市。本专利技术化合物可用于抑制PARP的活性。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供式(1)的化合物：其中：X可以是NRX或CRXRY；如果X是NRX，则n是1或2，如果X是CRXRY，则n是1；RX可选自H，可被取代的C1-20烃基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基以及磺酰基；RY取自H，羟基，氨基等；或者RX和RY可以一起构成螺-C3-7环烃基或杂环基；R2和R3都是H，或是当X＝CRXRY时，R2，R3，RX和RY与它们所连接的碳原子一起可以构成可被取代的稠和芳香环；R1选自H或卤素；R4选自H或卤素。进一步的优选：下列优选能够应用于本专利技术的任一方面，只要适用的话。本专利技术中，吡咯可以被取代，但是在有些实施方案中优选为连接的原子本身连接于中心环羰基的邻位。因而，优选的取代位置如下式中的*所示：它通常被认为吡咯并三嗪酮部分的6-位，其取代的优选为连接的原子为H、Cl、F，更优选为F。R1优选为H、Cl、F，更优选为F。优选地，R2和R3都是氢。当n＝2时，X是NRX，RX优选地选自下列基团：H；可被取代的C1-20烃基；可被取代的C5-20芳基；可被取代的C3-20杂环基；可被取代的酯基；可被取代的酰基；可被取代的酰胺基；可被取代的硫代酰胺基；和可被取代的磺酰基。当n＝1时，X可以是NRX或CRXRY。在其中X是NRX的实施方式中，RX优选自下列基团：H；可被取代的C1-20烃基；可被取代的C5-20芳基；可被取代的C3-20杂环基；可被取代的酯基；可被取代的酰基；可被取代的酰胺基；可被取代的硫代酰胺基；和可被取代的磺酰基。在其中X是CRXRY的实施方式中，RY优选为氢。RX优选自下列基团：可被取代的C1-20烃基；可被取代的C5-20芳基；可被本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(1)化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物：其中：X可以是NRX或CRXRY；如果X是NRX，则n是1或2，如果X是CRXRY，则n是1；RX可选自H，可被取代的C1‑20烃基、C5‑20芳基、C3‑20杂环基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基以及磺酰基；RY取自H，羟基，氨基等；或者RX和RY可以一起构成螺‑C3‑7环烃基或杂环基；R2和R3都是H，或是当X＝CRXRY时，R2，R3，RX和RY与它们所连接的碳原子一起可以构成可被取代的稠和芳香环；R1选自H或卤素；R4选自H或卤素。
【技术特征摘要】
1.式(1)化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物：
其中：
X可以是NRX或CRXRY；
如果X是NRX，则n是1或2，如果X是CRXRY，则n是1；
RX可选自H，可被取代的C1-20烃基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基
以及磺酰基；
RY取自H，羟基，氨基等；或者RX和RY可以一起构成螺-C3-7环烃基或杂环基；
R2和R3都是H，或是当X＝CRXRY时，R2，R3，RX和RY与它们所连接的碳原子一起可以构成可
被取代的稠和芳香环；
R1选自H或卤素；
R4选自H或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R4选自H、Cl和F。
3.根据权利要求1至2任意一项的化合物，其中R2和R3都是氢。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中n＝2，X是NRX，RX可选自H、可选被取代的
C1-20烃基、可选被取代的C5-20芳基、可选被取代的C3-20杂环基、可选被取代的酰基、可选被取
代的硫代酰胺基、可选被取代的酯、可选被取代的酰基以及可选被取代的磺酰基。
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中n＝1，X是NRX，RX可选自H、可选被取代的
C1-20烃基、可选被取代的C5-20芳基、可选被取代的C3-20杂环基、可选被取代的酰基、可选被取
代的硫代酰胺基、可选被取代的酯、可选被取代的酰基以及可选被取代的磺酰基。
6.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中n＝1，X是CRXRY，RY是氢，RX可选自H、可选
被取代的C1-20烃基、可选被取代的C5-20芳基、可选被取代的C3-20杂环基、可选被取代的酰基、<...
【专利技术属性】
技术研发人员：王小龙，李福卫，
申请(专利权)人：南京格亚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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