本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）化合物和其用于治疗与５－ＨＴ６受体相关或受５－ＨＴ６受体影响的中枢神经系统病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
无
技术介绍
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能方面起到至关 重要的作用。这些功能是通过遍布体内分布的各种5-HT受体介导。现存在约15种已经 克隆的不同人类5-HT受体亚型，有许多在人体内具有明确定义的作用。最近鉴别的5-HT 受体亚型中的一种为5-HT6受体，首先是于1993年从大鼠组织克隆(Monsma， F. J.; Shen， Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. P/1a/7nac0Z0g:v 1993, 43, 320-327)且随后是从人类组织克隆(Kohen, R.; Metcalf， M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. 九wr加/ o/A^"wcAew"^7 1996， 66， 47-56)。所述受体为必定与腺苷酸环化酶偶合的G蛋 白偶合受体(GPCR) (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe， L; Diaz, L; Leurs， R.; Schwartz, J-C.所ocAe/m'ca/ 5—/ 戸'ca/ 7 ejea;rA Co/MmMm'ca//o/w 1993, 793， 268-276)。所述受体几乎只见于大鼠和人类的中枢神经系统(CNS)区域中。在大鼠脑 中使用mRNA进行的有关5-HT6受体的原位杂交研究表明主要定位在5-HT突出部分的 区域中，包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马体形成(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz， J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. JVew/wc/ew" 1995, 64， 1105-1111)。根据直接效应和可用科学研究的指示，5-HT6配体于人体内存在许多潜在的治疗用 途。这些研究提供包括受体定位、具有已知活体内活性的配体的亲和力和由目前所进行 的各项动物研究所获得的结果在内的信息(Woolley, M. L; Marsden， C. A.; Fone， K. C. F. Cw/TeAUDrag Targe".- CMS1 cfe肠油g/caZ Z)^oWers 2004， 3(7, 59-79)。5-HT6受体功能调节剂的一种治疗用途在于人类疾病(诸如，阿兹海默氏病 (Alzheimer's))中认知和记忆的增强。由于已知前脑中的重要结构(包括尾状核/壳核、 海马体、伏隔核和皮质)对于记忆起到重要作用，故所述区域中所发现的高水平受体表 明所述受体对于记忆和认知的作用(Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre， K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. i esearc/j, 1997，746,207-219)。己知5-HT6受体配体增强胆碱能传递(cholinergic transmission)的能力也支持了认知用途(Bentley， J. C; Boursson， A.; Boess， R G; Kone, F. C; Marsden， C. A.; Petit， N.;Sldght，A. J.5"'"W/oKr"aZo/P/ujnnflcoZog;y, 1999, "6(7J, 1537-1542)。多项研究已i正 实，己知的5-HT6选择性拮抗剂在不升高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT含量的情况下使 额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的含量显著增加。已知为记忆和认知所涉及的神经化学 物质的这种选择性升高表明5-HT6配体对于认知的作用(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. 5Wf/A /ot^"aZ 0//^armac0Z0gy， 2000， /^(7, 23-26)。利用己知的选择性5-HT6拮抗剂 进行的有关记忆和学习力的动物研究发现积极作用(Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan， J. J. Soc!'e^V o/Wewroscie/ice, A^frac" 2000, 26， 680)。近来更多的研究支持在数个认知和记 忆的其他动物模型中得到的此发现，所述动物模型包括新颖的对象辨别模型(object discrimination model) (King, M. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L; Topham， I. A.; Marsden， C. A.; Fone， K. C. F.肠r—fl画cWogy 2004, 47(7), 195-204禾口 Wooley， M. L; Marsden， C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. R尸，—Zi画,Zogy' 2003, 770(4), 358-367)和水迷宫模型 (water maze model) (Rogers, D. C; Hagan， J. J. /^c/zop/zarmacoZogy, 2001， /5S(2人 114-119和Foley, A. G; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C; Hagan， J. J.; Upton, N.; Walsh, R S.; Regan, C. M.脂rap57c—/uzrmaco/ogy 2004， 29(7, 93-100)。5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力不足症(ADD,也称为注意 力不足过动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂 会增强黑质纹状体多巴胺途径的活性并且由于己将ADHD与尾状核的异常关联(Ernst,M; Zametkin， A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. /owr朋ZA^ras".en" 1998, JS(7"， 5901-5卯7),故5-HTe拮抗剂会减轻注意力不足症。检査具有已知治疗功效或强结构相似性的各种CNS配体对已知药物的亲和力的早期 研究使5-HT6配体涉及在精神分裂症和抑郁症的治疗中。举例来说，氯氮平(clozapine) (一种有效的临床抗精神病药)对于5-HTe受体亚型具有高亲和力。同样，若干种临床抗 抑郁药对于所述受体也具有高亲和力并且在所述位点充当拮抗剂(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. AwawaZ iw fTiannacoZogy a/w/ 7b;a'cotog;y 2000, 40' 319-334)。此外，近期在大鼠体内进行的活体内研究表明，5-HTe调节剂可用于治疗运动障碍， 包括癫痫症(Stean, T.; Routledge， C; Upton, N. 5函/ /om画Z 。/尸/m画coZog本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＣＨ↓［２］Ｏ、ＣＨ↓［２］Ｓ、ＣＨ↓［２］ＮＲ、ＣＨ↓［２］ＣＯ、ＣＯＮＲ或ＮＲＣＯ；ｎ为０或１、２、３、４、５或６的整数；Ｒ为Ｈ或视情况经取代的烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有Ｎ原子并且视情况含有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的额外杂原子的视情况经取代的８元到１３元双环或三环系统；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地为Ｈ或视情况经取代的烷基；Ｒ↓［５］为Ｈ、ＣＯＲ↓［１２］或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［６］为Ｈ或视情况经取代的烷基；ｐ为０或者１或２的整数；Ｒ↓［７］为卤素、ＣＮ、ＯＲ↓［８］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］、ＣＯＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；ｍ为０或者１、２或３的整数；Ｒ↓［８］为Ｈ、ＣＯＲ↓［１２］或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［９］为Ｈ或者各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立地为Ｈ或视情况经取代的烷基；且Ｒ↓［１２］为视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜格罗莎努，哈森马哈茂德埃洛克达赫，亚历山大阿列克谢格林菲尔德，凯文刘，杰拉尔丁鲁思麦克法兰，珍妮佛瑞贝卡罗，阿尔贝特琼罗比肖，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。