用于治疗胰岛素抵抗的包含HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物，其用于治疗或预防非胰岛素依赖性受试者中的胰岛素抵抗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】现有技术本专利技术涉及HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物用于减轻胰岛素抵抗或预防其发生的用途。本专利技术尤其旨在用于非胰岛素依赖性患者。胰岛素抵抗定义为胰岛素对胰岛素敏感组织(骨骼肌、白脂肪组织、肝)的代谢效应下降。实际上，胰岛素抵抗(IR)本身通过胰岛素抑制肝葡萄糖产生(通过抑制糖原异生(neoglucogenesis)或糖原分解)的能力缺乏，通过肌肉组织摄取并因而利用葡萄糖的能力下降和通过导致游离脂肪酸血浆浓度升高的白脂肪组织脂解增加来表现。胰岛素敏感性(或相反的胰岛素抵抗)与胰岛素分泌是两个因变量，其协同地相互作用以维持血糖内稳态。任何血糖变化导致胰岛素血症的变化，反之亦然。因此，任何胰岛素抗性的提高都通过胰岛素分泌的伴随性增加而得到补偿(然后观察到补偿性高胰岛素血症)，从而维持正常血糖(正常血糖量)或限制朝向高血糖的发展(即，避免正常血糖耐量朝向中度空腹血糖或葡萄糖不耐性的病理性升级)。从特定阈值开始，IR的发展导致因胰腺β胰岛素分泌功能衰竭而引起的逃逸现象(phenomenonofescape)，其潜在机制仍然是错综复杂的(线粒体功能的功能性和结构性丧失和/或β-胰腺细胞的凋亡，特别是与糖毒性相关的)。然后出现血糖的明显提高(空腹血糖≥1.26g/l，即7mM)，因而采用术语糖尿病。当静脉血样的血糖超过该7mM的空腹阈值两倍时，据认为II型糖尿病确立。这反映出IR没有被胰岛素分泌补偿，证明存在“相对的”胰岛素缺乏。在这个阶段，通过保健和饮食措施或者药物治疗来启动胰岛素疗法作为IR治疗的补充可能是必要的。在晚期阶段，因为葡萄糖依赖性胰岛素分泌变得过低(或者甚至几乎为零)，所以建立多注射胰岛素疗法成为必要(参见SilvioE等，DiabetesCare35:1364–1379，2012；ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes:APatient-CenteredApproach.PositionStatementoftheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD))。使用放射免疫法或ELISA法针对血浆或血清测定在空腹条件下人体中的胰岛素。正常(空腹)基础值在3.2至16.3mIU/l范围内，然后在75g口服葡萄糖负荷后20分钟时就上升至高达40mIU/l，并在葡萄糖摄食后2小时回到基础值。该测量与血糖的测量相结合使得可能估计胰岛素促进组织葡萄糖摄取并因此维持正常糖体内平衡的能力。胰岛素敏感性(以及与之相关联的胰腺β分泌功能)可以使用最近改进为HOMA2(内稳态模型评估)的HOMA计算器软件(版本2.2.2，牛津大学糖尿病试验单位，可以自以下地址下载：http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/download.php)来进行估计。该HOMA2模型(LevyJC等，DiabetesCare，1998；21:2191-2192，也参见WallaceTM，LevyJC，MatthewsDR.DiabetesCare，2004；27(6):1487-95)是结构化计算机模型，其计算器是基于葡萄糖/胰岛素调控回路，并使得可能从葡萄糖和胰岛素(或C肽)的空腹血浆浓度的测量来测定个体的胰腺β功能(％β，即HOMAB)和胰岛素敏感性(％S)，因为对于％β和％S的每种组合，只存在一种对应的葡萄糖和胰岛素/C肽的组合。该计算器的验证已经通过将所用的等式与由使用为研究保留的侵入性方法(高胰岛素-正血糖钳夹或高血糖钳夹方法)的胰岛素敏感性和胰岛素分泌直接测量获得的值比较来进行。该计算器使得可能借助空腹血样来估计胰岛素敏感性和胰岛素分泌二者。已经表明(KahnSE等，Diabetes1993)，在具有正常糖耐量和不同程度的肥胖或胰岛素抵抗的受试者中，β分泌功能随胰岛素敏感性而定量地改变。实际上在胰岛素敏感性(S)和β功能(β)之间存在双曲线相关性。y轴的值(β)乘以x轴的值(S)的乘积是常量，其对应于受试者的糖耐量。因此，有可能通过根据下式计算HOMA-IR指数(Matthews等，1985)来估计胰岛素抵抗：[(胰岛素血空腹(μU/ml)x血糖空腹(mM))/22.5]。在健康的、非胰岛素抵抗受试者中，空腹HOMA-IR指数一般接近于1。最后，有可能进行胰岛素耐量试验(ITT)，其在于监测在(腹腔、静脉内或皮下)注射相对于体重计算的一剂速效胰岛素(一般为0.75IU/kg体重)后的血糖。该技术尤其在动物中进行。在人体中，为了免除与低血糖相关的困难和风险，已经提出几种调整措施，从而形成改良的胰岛素耐量试验或短静脉内测试(shortintravenoustest)。该解释仅涉及在测试的前十五分钟期间血糖的降低速率，确定[(基础血糖G0-15分钟时的血糖G15)/G0]比率。该比率在健康的、非胰岛素抵抗患者中通常小于0.5。血清C肽浓度是胰岛素分泌的标志，且反映胰腺β细胞产生胰岛素的能力。人体中，正常空腹值在0.27至1.43nmol/l(或0.8至4.2ng/ml)的范围内。在患有牵涉到胰腺细胞的I型糖尿病或II型糖尿病的受试者中，C肽水平下降。在患有与内源性高胰岛素血症相关的胰岛素抵抗的患者中，该水平与正常水平相比是升高的。胰岛素抵抗存在着许多可能的病因，且它们起因于几种可能组合的异常：腹部过重或脏性肥胖、长期久坐性格或身体活动不足、影响胰岛素受体后信号级联蛋白功能的遗传性或获得性异常、反调节激素的过量、卵巢功能障碍、各种药剂(例如，皮质激素疗法(corticotherapies)、性类固醇滥用)、妊娠、高分解代谢状况、营养不良、相对于大小来说低的出生体重和/或胎儿营养不良。已经特别地表明，肥胖是IR的主要因素，且后者在体重指数(BMI)上升时提高。特别是，当BMI超过40kg/m2时，IR几乎是确定的(Mericq等)。此外，已经表明过量脂肪体重的分布也在IR的建立中起作用。实际上，腹性(或躯干性或脏性)肥胖被公认为是在全身尺度上IR的病理生理学的基础。这解释了当脂肪体重的过量在于腹部时，BMI比40kg/m2低得多或者甚至处于超重值的受试者具有胰岛素抵抗的可能性。有过心血管事件(心本文档来自技高网...

【技术保护点】
HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物，用于治疗或预防非胰岛素依赖性受试者中的胰岛素抵抗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.10 FR 13532451.HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物，用于治疗或预防非胰岛素
依赖性受试者中的胰岛素抵抗。
2.权利要求1中所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白质或其一种
衍生物，其特征在于所述受试者具有大于或等于60％的HOMA-B值
和/或小于6的HOMA-IR指数。
3.权利要求1和2中任一项所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白
质或其一种衍生物，其特征在于所述受试者具有小于125mg/dl的空
腹血糖，且更特别地小于110mg/dl的空腹血糖。
4.权利要求1至3中任一项所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白
质或其一种衍生物，其特征在于所述受试者在口服葡萄糖耐量试验
后2h时具有小于200mg/dl，且更特别地小于140mg/dl的血糖。
5.前述权利要求中任一项所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白质
或其一种衍生物，其特征在于所述受试者具有正常的糖耐量。
6.前述权利要求中任一项所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白质
或其一种衍生物，其特征在于所述受试者具有正常的空腹血糖。
7.前述权利要求中任一项所述的用于其用途的HIP/PAP蛋白质
或其一种衍生物，其特征在于所述受试者具有至少一种选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·安德雷利，P·阿茂亚尔，C·马格南，C·克鲁西雅尼古格雷尔马西，J·费弗瑞，M·达茂德，L·雅莫特，C·布雷绍，G·阿茂亚尔，
申请(专利权)人：艾尔法特创新公司，国家医疗保健研究所，狄德罗巴黎第七大学，巴黎南方大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR