用作治疗性化合物的吡咯衍生物制造技术

本发明专利技术披露了作为Ａβ↓［４２］降低剂的新吡咯衍生物，其用于治疗和预防以包括Ａβ↓［４２］肽的淀粉样蛋白斑块的形成或积聚为特征的神经变性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗性化合物它们的合成方法和在治疗疾病中的用途。 具体地，本专利技术属于药物化学领域，并且涉及通过减少细胞所产生或分泌的八(342肽的量从而降低体内A(342肽浓度的化合物。这些化合物潜在性用于治疗和预防阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)和其它神经变性疾病， 在这些疾病中分泌出过量的AP42肽，并且积聚在脑组织中的淀粉样蛋白斑 块(amyloid plaque)中。
技术介绍
痴呆是一种脑功能障碍(brain disorder),其严重地影响了人进行正常日 常活动的能力。在老年人中，阿尔茨海默病为最常见的痴呆形式，其牵涉 脑中控制思维、记忆和语言的多个部分。尽管在世界范围内进行了深入的 研究，但AD的病因仍然是未知的，并且尚无任何治愈方法。AD最通常开 始于60岁后，患病危险随年龄而增加。年轻人也可能患上AD，但这是非 常较少见的。据估计，在65至74岁的男性和女性中有3%患有AD。在85 岁以上的男性和女性中有几乎一半患有AD。 AD不是正常的衰老组成部分。 AD为遗传因素和环境因素所可能导致的复杂疾病。在1906年，Dr. Alois Alzheimer注意到了在死于罕见精神病的妇女的脑 组织中的变化。在这些脑组织中，他发现了不正常的团簇(现在称为淀粉样 蛋白斑块)和缠结的纤维束(现在称为神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)),这些团簇和纤维束现在被认为是AD的病理标志。已经发现AD 患者中其它的脑变化。例如，患有AD，则在对记忆和其它智力是至关重要 的脑区域中出现神经细胞丢失。科学家也已经发现在脑中存在较低水平的化学物质，这些化学物质承载往复于神经细胞之间的复杂信息。AD可能通过在神经细胞之间阻断这些信息来破坏正常的思维和记忆。在受神经元和突触丟失所影响的相同脑区域中发现斑块和缠结。普遍认为神经元和突触丟失是认知功能衰退的主要原因。在AD患者中，缠结的 数量比淀粉样蛋白的负载量更高度地与认知衰退相关(Albert尸7VAS 93:13547-13551 (1996))。对AD中神经元和突触丢失负责的细胞事件、生物 化学事件和分子事件都是未知的。大量研究已经表明淀粉样蛋白可对神经 元产生直接的毒性(Iversen " 说oc/^附. / 311:1-16 (1995)、 Weiss ef a/. 脸,c/z亂62:372-375 (1994)、 Lorenzo " a/.颠iV 5W. 777:89-95(1996)和Storey "a/. A^wra/ W/zo/. ^ p/. 7Vewra6/o/. 2:81-97 (1999))，这导致行 为缺损(behavioral impairment)。淀粉样蛋白或缠结的毒性潜在性被补体级联 (complement cascade)的活化加剧(Rogers "a/.尸A^S"21:10016-10020 (1992)、 Rozemuller d a/. /wmwwo/. 6:646-9 (1992)、 Rogers a/. /mmwwo/, 6:624-30 (1992)和Webster ^ a/. / A^wrac/zew. 69(l):388-98 (1997))。这表明 在AD中牵涉炎症过程，并且在AD中观察到了神经元死亡(Fagarasan W a/. 5raf/" 723(l-2):231-4. (1996) 、 Kalaria a a/. iVewra^egewera"o".5(4):497一503 (1996)、 Kalaria a/. Wewra&o/ X^"g.l7(5):687画93 (19%)和 Farlow颠J肠欣5yw尸/z顏.55 Suppl. 2:S5-10 (1998))。对一些家族性AD形式(FAD)的遗传和分子研究提供了淀粉样蛋白P蛋 白(amyloid (3 protein, Ap)的沉积导致一些AD形式的证据。(参见例如Ii Drags 爿g/"g 7(2):97國109 (1995)、 Hardy iWJS 94(6):2095-7 (1997)和Selkoe / 5/o/. Ozew. 271(31):18295-8 (1996))。淀粉样蛋白斑块在AD患者体内积累 (buildup),这表明A卩的异常加工可能是AD的病因。A|3为39至42个氨基 酸的肽，其形成在所有阿尔茨海默病例中都观察到的老年斑的核心。如果 异常加工是AD的主要原因，那么与家族性阿尔茨海默病(FAD)(遗传学上) 关联的FAD突变就可能导致一些变化，而这些变化以某种方式或其他方式 促进A(3的沉积。迄今已知有3种FAD基因(Hardy W S"'e"ce 282:1075-9 (1998)和Ray"a/. (1998))。这些FAD基因的突变可能导致A卩沉积的增力口。这3种FAD基因中的第一种编码AP前体即淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)(Selkoe J編.C/zem. 271(31):18295-8 (1996》。APP 基因的突变是非常罕见的，但所有这些突变都百分之百地导致AD,并且在转染的细胞和转基因动物模型中均导致总AP或AP42生成的提高。其它两种FAD基因编码早老蛋白(presenilin)l和2(PS1, PS2)(Hardy 94(6):2095-7 (1997))。早老蛋白包含8个跨膜结构域，并且若干迹象表明在 细胞内蛋白质运输中牵涉早老蛋白。其它研究表明早老蛋白的功能是作为 蛋白酶。早老蛋白基因的突变比APP基因的突变较常见，并且早老蛋白基 因的所有突变也都百分之百地导致FAD。类似于APP突变体，研究已经表 明PS1和PS2突变使APP代谢发生变化，这导致A(342生成的提高(体外和 体内)。由于A卩淀粉样蛋白斑块是AD的核心病理标志，所以A卩的形成是影 响AD进展的另 一关键事件。近来建议，某些NSAID能降低Ap42的水平。 Koo等人的美国专利申请2002/0128319披露了使AP42降低的量的NSAID 用于治疗AD的用途。Koo等人的美国专利申请2002/0128319显示，R-氟 比洛芬对COX活性的抑制微不足道，却在转基因小鼠模型和CHO细胞中 降低APc。所希望的是，可通过降低AP42的水平来阻止所述疾病核心所在 的淀粉样蛋白斑块的形成。临床试验使用设计成从疾病患者清除A(3斑块的疗法，但没有成功，尽 管对其在动物模型中的效力存在有力的证据(Pieffer d a/. Sc/e"ce 298:1379 (2002))。在动物模型中起作用的A卩降低疗法在人类中导致严重的问题。 Atwood等人(5Wwce 2":1014 (!2003))鉴于临床研究而注意到，"坚实证据表 明淀粉样蛋白-P的沉积可能是对损伤的神经保护性应答"("Mounting evidence indicates that this deposition of amyloid-卩may be a neuroprotective response to injury")和"这些结果也再次本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构符合式Ⅰ的化合物或其可药用盐、酯、水合物或溶剂化物：＊＊＊　　（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为氢原子、卤素、羟基、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基）、Ｃ↓［１－６］烷氧基或其中Ｒ↓［１０］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基并且ｑ为选自０、１、２、３或４的整数的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［２］为氢原子；卤素；羟基；任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基）；任选取代有１、２或３个卤素、羟基或氨基的Ｃ↓［１－６］烷氧基；或任选取代有１、２、３、４或５个相同或不同取代基的苯基，所述取代基选自卤素、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基或其中Ｒ↓［１０］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基并且ｑ为选自０、１、２、３或４的整数的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］；当Ｒ↓［２］为任选取代的苯基时，Ｒ↓［３］为氢原子、卤素、羟基、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基）或任选取代有１、２或３个卤素、羟基或氨基的Ｃ↓［１－６］烷氧基；或当Ｒ↓［２］不是任选取代的苯基时，Ｒ↓［３］为－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－苯基，所述－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－苯基任选取代有１、２、３、４或５个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基或其中Ｒ↓［１０］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基并且ｑ为选自０、１、２、３或４的整数的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［４］为氢原子、卤素、羟基、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基）或任选取代有１、２或３个卤素、羟基或氨基的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［５］为氢原子、卤素、羟基、任选取代有１、２或３个卤素或羟基的Ｃ↓［１－６］烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基）或任选取代有１、２或３个卤素、羟基或氨基的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］中的一个为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］，其中ｎ为选自０、１、２、３、４、５或６的整数，优选为选自０、１、２、３或４的整数，并且Ｒ↓［１１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃伦S韦纳，雷切尔M斯莱德，耶夫格尼亚I克利莫瓦，鲁思J沃尔顿，马克B安德森，
申请(专利权)人：美瑞德生物工程公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]