用于治疗肥胖病的三环酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中Ａ，Ｇ，ｒ和Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和／或预防与Ｈ３受体的调节有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肥胖病的三环酰胺衍生物本专利技术涉及新型的三环酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组 合物和它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可用于治疗肥胖病和其 它病症。具体地，本专利技术涉及以下通式的化合物，射A 是C或N; r 是1或2; R1选自氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基， 低级卤代烷基，低级羟基卤代垸基， 低级烷酰基，低级烷基磺酰基，低级苯基磺酰基， 低级环烷基烷基，低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，氰基，卤素，低级卤代烷 基，低级烷氧基和低级羟基垸基， 低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团 取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，苯基，低级垸氧基和低级羟基烷基， 低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个基团 取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，苯基，低级烷 氧基和低级羟基烷基，和-CH2-CO-NR14R15，其中R"和R's彼此独立地选自氢，低级烷基和未取代的或被一个或两 个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低 级卤代烷氧基和低级羟基垸基，或R"和R"与它们连接的氮原子一起形成4-， 5-， 6-或7-元杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，亚磺酰基或 磺酰基，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟基垸基，低级垸氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基； R2， R2'， R 和Fe'相互独立地选自氢，低级烷基，低级羟基烷基和低级烷氧基烷基； R4选自氢和卤素； R5 是氢或卤素； G 是选自下列基团中的基团G4射m是0， 1或2;r6选自低级垸基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；n 是0， 1或2;R7是低级垸基；b选自cr13r13'， o和s;r8， R8'， r9， r9'， r1q， r1()'， r"禾b r"'相互独立地选自氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或R9和R'3—起形成双键； p 是O, 1或2; q是0， 1或2; R11是低级烷基； R12是低级烷基； 及其药用盐。式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个 身体内，例如胃肠道(Burks 1994， Johnson L.R.编辑，Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY，第211-242页)。组胺调节各种各 样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J. Pharmacol. 1991， 102，第179-185页)，血管舒縮反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel 等，Int. Arch. Allergy Immunol. 1995， 108， 127-133)。在哺乳动物的脑中， 组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后 底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射 到不同脑区域(Panula等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984， 81， 2572-2576; Inagaki等，J. Comp. Neurol 1988， 273， 283-300)。根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺Hl、 H2、 H3和 H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组 成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983， 302， 832-837; Arrang等，Neuroscience 1987， 23， 149-157)。作为 异源受体(heteroreceptor)， H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴 胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik， Br. J. Pharmacol. 1982， 107， 919-923; Blandina等，The Histamine H3 Receptor (Leurs RL禾口 Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)。 H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情 况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中， 这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R 拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成 型活性(抑制性)形式转变为中性状态。H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此， 已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施 用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治 疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol. 2003， 144， 2741-2748; Hancock等，European J. of Pharmacol. 2004， 487， 183-197)， 心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD) 和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫 痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障 碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann， J. Med. Chem. 1990，33， 4-11)。因此，本专利技术的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮 抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别 是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。在本说明书中，术语"烷基"，单独或者与其它基团组合，表示l-20个 碳原子、优选1-16个碳原子、更优选l-10个碳原子的支链或直链一价饱 和脂族烃基。术语"低级烷基"或"C,-CV烷基"，单独或组合，表示l-8个碳原子的直 链或支链烷基，优选l-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选l-4个碳 原子的直链或支链烷基。直链和支链CrCr垸基的实例有甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、 同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。术语"环烷基"或"C3-7-环烷基"表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基 团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的有环丙 基和环丁基。术语"低级环垸基垸基"或"C3-7-环烷基-CM-烷基"是指如上定义的低级 垸基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。优选的实例是 环丙基甲基。术语"烷氧基"是指基团R'-O-，其中R'是低级垸基，并且术语"低级烷 基"具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊　Ⅰ　其中　Ａ是Ｃ或Ｎ；ｒ是１或２；Ｒ↑［１］选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级羟基卤代烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基，低级苯基磺酰基，低级环烷基烷基，低级苯基烷基 ，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，氰基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和低级羟基烷基，低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素 ，苯基，低级烷氧基和低级羟基烷基，低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，苯基，低级烷氧基和低级羟基烷基，和　－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］，其中　Ｒ↑［ １４］和Ｒ↑［１５］彼此独立地选自：氢，低级烷基和未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］与它们连接的氮原子一起形成４－，５－，６－或７－元杂环 ，所述的杂环任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，亚磺酰基或磺酰基，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基； 　Ｒ↑［２］，Ｒ↑［２’］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３’］相互独立地选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基和低级烷氧基烷基；Ｒ↑［４］选自：氢和卤素；Ｒ↑［５］是氢或卤素；Ｇ是选自下列基团中的基团：＊＊＊　其中　ｍ是０，１或２；Ｒ↑［６］选自： 低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；ｎ是０，１或２；Ｒ↑［７］是低级烷基；Ｂ选自：ＣＲ↑［１３］Ｒ↑［１３’］，Ｏ和Ｓ；Ｒ↑［８］，Ｒ↑［８’］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［９’］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１０’］，Ｒ↑［１３］和Ｒ↑ ［１３’］相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或　Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１３］一起形成双键；ｐ是０，１或２；ｑ是０，１或２；Ｒ↑［１１］是低级烷基；Ｒ↑［１２］是低级烷基；及其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯内特科文，让马克普朗谢，汉斯理查德，奥利维耶罗什，斯文泰勒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]