本文提供了制备雷帕霉素４２－酯的可放大方法，该方法通过雷帕霉素４２－酯硼酸酯与二醇反应，利用重结晶来纯化粗品雷帕霉素４２－酯，并用二醇处理。也提供了从包含丙酮和雷帕霉素污染物的母液中分离和纯化雷帕霉素４２－酯硼酸酯的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术的背景雷帕霉素42-酯是雷帕霉素的衍生物，其是通过吸水链霉菌 (streptomyces hygroscopicus)自然产生的大环三烯抗生素。基于雷帕霉素 的抗肿瘤和免疫抑制效果，已经发现了雷帕霉素的一系列应用。这种用 途包括预防、抑制或治疗移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾 病包括系统红斑狼疱、炎性疾病包括肺部和眼睛炎症、成人T细胞血癌 /淋巴瘤、实质固态瘤、霉菌感染和高增殖的血管病症，包括血管手术之 后的平滑肌细胞增殖和内膜变厚。为了治疗这些及其它病症，继续研究 雷帕霉素和雷帕霉素衍生物，包括雷帕霉素42-酯例如与3-羟基-2-(羟甲 基)-2-曱基丙酸的雷帕霉素42-酯(CCI-779)。包括CCI-779的雷帕霉素的42-酯制备和用途，描述在US专利No. 5,362,718中。CCI-779的区域选择性合成描迷在US专利No. 6,277,983 中。在US专利出版物No. US 2005-0033046 Al(还有US专利申请No. 10 /903,062)中，基于硼酸酯化学，描述了 CCI-779的区域选择性合成。需要制备雷帕霉素42-酯的其它经济而有效的方法，包括纯化雷帕 霉素42-酯的可放大(scalable)方法。本专利技术概述本专利技术提供了由雷帕霉素42-酯硼酸酯来制备和纯化雷帕霉素42-酯，包括与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(CCI-779)， 的可方文大方法。通过雷帕霉素42-酯硼酸酯与二醇的转硼化作用(transboronation ) 来制备粗品雷帕霉素42-酯，是在可以获得晶体产物的溶剂系统中进行 的。在一个实施方案中，通过进一步用二醇处理来纯化粗品雷帕霉素42-酯，以减少不希望有的副产物，而后重结晶。在另一个实施方案中，将 通过转硼化作用(transboronation)制备的粗品雷帕霉素42-酯首先进行 重结晶，而后用二醇处理雷帕霉素42-酯的浆料，提供纯化的雷帕霉素 42-酯。有利的是，本专利技术方法避免了使用四氢呋喃(THF)作为溶剂，该四氢呋喃在制备期间不能完全除去，产生油性、粘稠的固体，使得雷帕霉素42-酯的分离很困难。本专利技术还克服了在雷帕霉素42-酯的纯化期间与 使用二醇的丙酮溶液相关的分离问题，其中残余溶剂阻止以所需要的方 式结晶、并导致尤其在规模扩大期间的稳定性和工艺问题。由下列的本专利技术详细说明，可以发现，与现有技术相比，本专利技术的 其它方面和优点非常明显。本专利技术的详细说明本专利技术提供了制备雷帕霉素42-酯的可放大方法，该方法通过雷帕 霉素42-酯硼酸酯与二醇反应，通过将得到的粗品雷帕霉素42-酯用二醇 重结晶和成浆加以纯化，得到最后的雷帕霉素42-酯。在一个实施方案 中，首先在溶剂中用二醇处理粗品雷帕霉素42-酯，形成固体雷帕霉素 42-酯，而后重结晶，形成纯化的雷帕霉素42-酯。在另一个实施方案中， 首先将粗品雷帕霉素42-酯重结晶，形成雷帕霉素42-酯的浆料，而后用 二醇处理，形成纯化的雷帕霉素42-酯。术语"雷帕霉素42-酯"包括雷帕霉素的42-位鞋基的酯，和这些雷帕 霉素42-酯的醚、酰胺、碳酸酯、氨基曱酸酯、磺酸酯、肟、腙和羟基 胺，其中核上官能团例如通过还原或氧化加以修饰，雷帕霉素的代谢物 例如各种去曱雷帕霉素或开环雷帕霉素(例如secorapamycin,描述在US 专利No. 5,252,579中)。术语雷帕霉素42-酯还包括雷帕霉素42-酯的药 学可接受的盐，借助于包含酸或碱性的部分，其能够形成这种盐。本文 使用的药学可接受的盐包括但不局限于盐酸，氬溴酸，氢碘酸，氪氟 酸，硫酸，柠檬酸，马来酸，乙酸，乳酸，烟碱酸，琥珀酸，草酸，磷 酸，丙二酸，水杨酸，苯乙酸，硬脂酸，吡啶，铵，哌。秦，二乙胺，烟 酰胺，曱酸，脲，钠，钾，钓，镁，锌，锂，肉桂酸，曱基氨基，甲磺 酸，苦味酸，酒石酸，三乙基氨基，二曱基氨基，和三(羟基甲基)氨 基甲烷。其它药学可接受的盐对于本领域技术人员是已知的。在下面专利中描述了许多雷帕霉素42-酯烷基酯(US专利No. 4,316,885);氨基烷基酉旨(US专利No. 4,650,803);氟化酯(US专利No. 5,100,883);酰胺酯(US专利No. 5,118,677);氨基曱酸酯(US专利No. 5,118,678);甲硅烷基醚(US专利No. 5,120,842);氨基酯(US专利No. 5,130,307);缩醛(US专利No. 5,51,413);氨基二酯(US专利No.5,162,333);磺酸酯和硫酸酯(US专利No. 5,177,203);酉旨(US专利No. 5,221,670);烷氧基酯(US专利No. 5,233,036); O-芳基、-烷基、-烯基和-炔基醚(US专利No. 5,258,389);碳酸酯(US专利No. 5,260,300);芳基羰 基和烷氧羰基氨基曱酸酯(US专利No. 5,262,423);氨基曱酸酯(US专利 No. 5,302,584);羟基酯(US专利No. 5,362,718);位阻酯(US专利No. 5,385,908);杂环酯(US专利No. 5,385,909);偕-二取代的酯(US专利No. 5,385,910);氨基烷酸酯(US专利No. 5,389,639);磷酰基氨基甲酸酯(US 专利No. 5,391,730);氨基甲酸酯(US专利No. 5,411,967);氨基甲酸酯 (US专利No. 5,434,260);脒基氨基曱酸酯(US专利No. 5,463,048);氨基 甲酸酯(US专利No. 5,480,988);氨基曱酸酯(US专利No, 5,480,989);氨 基甲酸酯(US专利No. 5,489,680);位阻N-氧化物酯(US专利No. 5,491,231);生物素酯(US专利No. 5,504,091); O-烷基醚(US专利No. 5,665,772);和雷帕霉素的PEG酯(US专利No. 5,780，462)。在一个实施 方案中，选择与二羧酸的雷帕霉素42-酯，例如42-半琥珀酸酯、42-半 戊二酸酯和42-半己二酸酯。在一个实施方案中，雷帕霉素42-酯具有下面的核结构在一个实施方案中，！^是-CK).CR7117，117 其中R7、 R '和lT独立地选自氢，l-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的 烯基，2-7个碳原子的炔基，-(CR12R13)fOR1(),-CF3,-F,或^02111();R"是氢，l-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子 的炔基，三苯基甲基，节基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，氯乙基，或 四氬p比喃基；1112和1113各自独立地是氢，l-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的 烯基，2-7个碳原子的炔基，三氟甲基，或-F;、=0-6。所描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并因此可以得到旋光异构体和非对映体。化合物可以包括旋光异构体和非对映体；消旋 和拆分的对映体纯R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物； 和其药学可接受的盐。本文使用的术语"烷基"指的是直链和支链饱和脂肪烃基团。在一个 实施方案中，烷基具有1至大约8个碳原子(本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备雷帕霉素４２－酯的方法，包括下列步骤：（ａ）将雷帕霉素４２－酯硼酸酯在溶剂混合物中与二醇反应，提供粗品雷帕霉素４２－酯；和 （ｂ）通过重结晶并用二醇处理来纯化粗品雷帕霉素４２－酯。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C张，CW库格林，A皮尔歇尔，AP米绍，JS法里纳，A萨利，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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