本发明专利技术提供了一种青光眼药物酒石酸溴莫尼定的中间体５－溴－６－氨基喹喔啉的制备方法，采用４－硝基邻苯二胺为原料，通过合环、加氢还原及以二溴海因作为溴化剂进行高选择性溴化，得到中间体５－溴－６－氨基喹喔啉，总收率达７７％。原料易得，反应条件温和，工艺安全环保，产品质量好，便于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体领域，更具体地说涉及一种青光眼药物酒石酸 溴莫尼定中间体5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法。
技术介绍
5-溴-6-氨基喹喔啉是青光眼药物酒石酸溴莫尼定的重要中间体，国内 外多有研究，但未见实现工业化的报道。以下两条路线是目前研究较多的路线，路线(l)为专利GE2309160及 GE2538620报道的，反应式如下i乙一醛 Br2 Fe/HCl3溴/冰乙酸NH: 4醋酸钠(1)NH,路线(2)为欧洲专利EP0422878以及文献1 (张万金、张燕梅、罗艳， "酒石酸溴莫尼定的合成"，《河南化工》2005， 22(4)， 18-19)以及文 献2 (葛宗明、王存德，"酒石酸溴莫尼定的合成"，《中国医药工业杂 志》2002， 33(1)， 1-3)报道的，反应式如下NH2 1 Fe/HCl',N022乙二醇3溴/冰乙酸NH2 4船酸钠(2)NO，上述两条路线均采用铁粉还原及溴素溴化，这使得工业化放大在安 全、环保以及酒石酸溴莫尼定产品质量上存在问题。铁粉还原收率一般不高，大量的铁泥及污水对环境污染严重，铁离子形成残留，影响产品质量； 溴素是剧毒品，易挥发，放大生产存在很大风险。而且路线(l)收率低，总 收率45%;路线(2)中间体1，2,4-三氨基苯盐酸盐性质不稳定，易于氧化变 色，直接影响产品质量；所以以上两条工艺都不适合作为医药艺。品生产工
技术实现思路
本专利技术的目的为提供一种收率高、纯度高的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备 方法，使整个工艺过程可工业化。本专利技术提供的制备5-溴-6-氨基喹喔啉的方法，以4-硝基邻苯二胺为起 始原料，经环合、还原、溴化三步反应合成。其步骤如下1)乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺(I)反应，环合得到6-硝基喹喔啉(II);<formula>formula see original document page 5</formula>2)以醇类为溶剂，将上述6-硝基喹喔啉(II)和催化剂钯碳、雷尼镍混合，在高压釜内催化加氢，得到6-氨基喹喔啉(III);<formula>formula see original document page 5</formula>3)以二溴海因、NBS溶于卤代烃溶剂中，加入上述6-氨基喹喔啉(ni)， 温度保持在0 85'C之间，反应得到5-溴-6-氨基喹喔啉(IV);<formula>formula see original document page 5</formula>上述步骤1)中，乙二醛水溶液的浓度为10 50%，优选40%，反应溶剂或不含溶剂的条件下反应，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙ip吉或异丙醇。歩骤1)中，反应温度控制在0 10(TC之间，反应时间在1 24小时， 当溶剂为水时，温度可以控制在100°C，反应2小时。步骤l)中，乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺的摩尔比介于1 3 : 1， 以2.5:1为佳。歩骤2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或其他醇类，在高压釜内催化加氢。歩骤2)中，催化剂采用1 20%钯碳催化剂或雷尼镍，用量为6-硝基 喹喔啉投料量的0.5 10%，反应时间介于1 5h之间，优选3h。步骤2)中，氢气压力控制在2 5Mpa，反应温度控制在20 80'C之 间，根据使用不同的溶剂进行调整，用甲醇作溶剂优选温度7(TC。歩骤3)中，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四 氯化碳，优选二氯甲烷。歩骤3)中，反应温度控制在0 85。C之间，反应时间1 24小时； 使用二氯甲垸作为溶剂时，反应温度在0 3(TC之间，反应时间优选4小 时。根据本专利技术，也可以将上述制备方法步骤分为三步完成使用4-硝基邻苯二胺为主要原料通过上述歩骤1) 、 2) 、 3)得到5-溴-6-氨基喹喔啉。 本专利技术的有益效果以4-硝基邻苯二胺为起始原料，经环合、还原、溴化三歩反应合成5-溴-6-氨基喹喔啉。还原采用了催化加氢，避免使用铁粉还原；溴化采用二 溴海因作为溴化剂，降低了毒性，同时产物收率较高。三歩反应条件温和， 三废量少，设备要求低，产品质量高，而且反应更安全，更有利于工业化 生产。具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术进行进一步说明，但实施例不限制本专利技术的 保护范围。实施例h 6 —硝基喹喔啉的制备乙二醛(40%的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml 水溶液中，滴毕，氮气保护下加热到IO(TC，保温5小时。TLC跟踪检测， 冷却，过滤，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后脱溶得到橙色固体43.5g， (m.p.l77。C，收率97.5%)。实施例2: 6-氨基喹喔啉的制备100ml甲醇做溶剂，将10g (II) ， 0.5g钯碳催化剂(5%)混合，加入到250ml高压釜中，氢气置换，通入氢气，温度在7(TC左右，压力2MPa， 约三小时后，液相色谱检测反应完全，取出过滤，洗涤，棕红色滤液脱溶， 得砖红色粉末状固体，甲苯重结晶得黄色固体6.9g，收率83%。 实施例3: 6-氨基喹喔啉的制备100ml乙醇做溶剂，将10g (II) ， 0.3g钯碳催化剂(5%)混合，加 入到250ml高压釜中，氢气置换，通入氢气，温度在8(TC左右，压力2MPa， 约三小时后，液相色谱检测反应完全，取出过滤，洗涤，棕红色滤液脱溶， 得砖红色粉末状固体，甲苯重结晶得黄色固体6.2g，收率75%。实施例4: 5-溴-6-氨基喹喔啉将二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml 二氯甲垸中，加入(III) 35g(0.2mo1)，水浴使温度保持在25。C, 5小时后过滤，回收二溴海因，滤 液用200ml水洗漆，分离水相，二氯甲垸200ml萃取水相，合并有机相， 无水硫酸钠干燥后脱溶，得棕黄色固体43g，收率98%。实施例5: 5-溴-6-氨基喹喔啉将二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml 1，2-二氯乙烷中，加入(III) 35g(0.2mo1)，水浴使温度保持在50°C， 3小时后过滤，回收二溴海因，滤 液用200ml水洗涤，分离水相，1,2-二氯乙烷200ml萃取水相，合并有机 相，无水硫酸钠干燥后脱溶，得棕黄色固体39.2g，收率89%。权利要求1.一种5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，包括如下步骤1)乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺反应，合环得到6-硝基喹喔啉；2)以醇类做溶剂，将上述6-硝基喹喔啉和催化剂钯炭或雷尼镍混合，在高压釜内催化加氢，得到6-氨基喹喔啉；3)以溴化剂二溴海因、NBS溶于卤代烃溶剂中，加入6-氨基喹喔啉，温度保持在0～85℃之间，反应得到5-溴-6-氨基喹喔啉；2.根据权利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，歩 骤l)在含溶剂或不含溶剂的条件下进行，所述的溶剂为水或醇类有机 溶剂。3.落千丈根据权利要求2所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于歩骤1)所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。4. 根据权利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，歩 骤l)的反应温度为0 10(TC，反应时间为1 24小时。5. 根据权利要求l所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种５－溴－６－氨基喹喔啉的制备方法，包括如下步骤：１）乙二醛水溶液与４－硝基邻苯二胺反应，合环得到６－硝基喹喔啉；＊＊＊ ２）以醇类做溶剂，将上述６－硝基喹喔啉和催化剂钯炭或雷尼镍混合，在高压釜内催化加氢，得到６－氨基喹喔啉；＊＊＊ ３）以溴化剂二溴海因、ＮＢＳ溶于卤代烃溶剂中，加入６－氨基喹喔啉，温度保持在０～８５℃之间，反应得到５－溴－６－氨基喹喔啉；＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈奇文，陈笃慧，吴长江，
申请(专利权)人：中国科学院嘉兴应用化学工程中心，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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