取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的噻唑烷二酮衍生物，其制备过程及其药学用途。具体来说，本发明专利技术提供了５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮，马来酸盐的水合物，其特征在于：（ｉ）含有０．３～０．６摩尔当量的水；和（ｉｉ）提供含有１７５７，１３３１，１２９０，１２１１和７６７ｃｍ↑［－１］处峰的红外光谱；和／或（ｉｉｉ）提供含有１７５８，１６１０，１３９４，１３１６和１２８９ｃｍ↑［－１］处峰的拉曼光谱；和／或（ｉｖ）提供含有基本如表１所列化学位移的固态核磁共振谱；和／或（ｖ）基本如图ＩＶ所示的Ｘ－射线粉末衍射（ＸＲＰＤ）图案；此化合物的制备方法，含有此化合物的药用组合物以及此化合物或组合物在治疗中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备过程及其药学用途的制作方法，其制备过程及其药学用途本申请是申请号为98812091. 7、申请日为1998年12月14日、同超的申请的分案申请.本专利技术涉及一种新的药物、该药物的制备过程以及该药物在洽 疗中的用途.国际专利申请公布号WO/94/05659公升了一些具有降血糖和降 血脂活性的噻唑烷二酮.包括5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮，马来酸盐(后文也称其为"化合物(I)")。化合物(I)仅以无水形式被公升.现已发现化合物(I)存在新的水 合物形式，后者特別适合于大量制备和处理。这种高效、经'济和可 重复生产的制备过程尤其适用于大规模生产。该新的水合物还具有有用的药学性质，已表明它可具体用于洽 疗和/或防洽糖尿病、糖尿病相关症状及其并发症。因此，本专利技术提供5-苄 基]噻唑烷-2,4、二酮，马来酸盐的水合物("水合物")，该水合物特征在于 .(i) 含有0.3 ~ 0.6摩尔当量(molar equivalents)的水;和(ii) 提供含有1757, 1331, 1290, 1211和767cm"处峰的红外 光谱;和/或(iii) 提供含有1758, 1610, 1394, 1316和1289 cnT1处峰的拉 曼(Raman)光语；和/或(iv) 提供含有基本如表1所列化学位移的固态核磁共振谱；禾口/或(v) 提供基本如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。该水合物合适的含水量范围是0.3 ~ 0.5摩尔当量，例如0.4摩尔 当量。一个有利方面是，该水合物提供与图l基本一致的红外光谱。一个有利方面是，该水合物提供与图2基本一致的拉曼光语。 一个有利方面是，该水合物提供与图3基本一致的固态核磁共 根谱。该水合物可以某些无水形式存在，当它与液态或蒸汽形式的水 接触时可逆地转变成为该水合物。本专利技术包含所有这些可逆的可重 新水合形式的该水合物，本专利技术包括分离的純净形式的该水合物，或与其他物质,例如 已知的化合物I的无水形式，前述可逆的可重新水合形式或其它任何 物质混合的形式。因此，在一方面提供分离形式的该水合物。另一方面提供純净形式的该水合物.再一方面提供晶体形式的该水合物，本说明书还提供该水合物的制备过程，其特征在于5-卡基]噻唑烷_2,4- 二酮，马来酸盐从含水 乙醇，较有利地从含水的变性酒精中结晶。合适的含水乙醇中含有2°/。至15% (体积)的水，例如5%至15% (体 积)的水，优选7°/。至12。/。(体积)的水，特别是10%至12%,例如10% 体积的水.其它含水溶剂也可用于制备该水合物，例如异丙醇、乙'膽、四 氩呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它们的混合物。采用的每种可 逸择的溶剂的精确含水量取决于所选的特定溶剂，但含水覃的典型 范围是2%至15% (体积)的水，例如3%。对于某些溶剂，如乙酸乙 酯，低至1% (体积)水平的水即可获得该水合物(由此提供在绵当溶剂 中的1%至15°/。(体积)水的合理范围)。或者，该水合物苁含有.少量(例 如2~5% (体积》有机酸如乙酸的水中结晶获得，结晶和重结晶通常在低于宣溫下进行，例如0~30°C范围内如 25。C;或者，结晶可在较高溫度下升始'例如30°C ~60。C如50°C, 然后任溶剂溫度冷却至室溫或低溫，例如0。C 30。C的范围内如20°C下完成。可通过该水合物晶体的晶种诱导结晶，但这不是必须的。化合物I按照已知方法制备.如WO94/05659中公升的那些。 WO94/05659的公升内容作为参考并入本说明书中。当本说明书使用术语"预防与糖尿病相关的疾病"时，包括治 疗如胰岛素抗性、糖耐量损害、高胰岛素血症和妊银期糖尿病症状。糖尿病尤指Il型糖尿病。与糖尿病相关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性，特別是获得性 胰岛素抗性和肥胖，其它与糖尿病相关的症状包括髙血压，心、血管 病(尤其是动脉粥样硬化)、某些饮食紊乱(特別是与进食不足相关的 症状，如祌经性厌食，以及与过量饮食相关的症状，如肥胖和神经 性贪食症患者的食欲和食物摄入调节)，其它与糖尿病相关的这状还 包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性，本说明书中，与糖尿病相关疾病的并发症包括肾病，尤其是与 进行性II型糖尿病相关的肾脏疾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性 肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。当本说明书采用的关于给定溶剂或混合溶剂的术语"含水"B寸，是指溶剂中含有充足的水分，如含有0.3 ~ 0.6摩尔当量水，以茯得 该水合物.如前所述，本专利技术化合物具有有益的治疗特性，因此，本专利技术 的水合物用作活性治疗物质。特别地，本专利技术提供该水合物用于治疗和/或预防糖尿病、与糖 尿病相关的症状及其某些并发症.该水合物可以从自身，或优选作为还含有药学上可接受的载体 的药用组合物给药。该水合物及其剂型的配制一般如与国际专利申 请公布号WO94/05659对化合物(I)公开的内容进行。相应地，本专利技术还提供包含该水合物和药学上可接受的载体的 药用组合物，该水合物通常以单位剂型给药.该活性化合物可以任何合适的途径给予，但通常经口服或由胃 肠外途径给药.这样用药吋，该化合物通常釆用与药用载体，稀释 别和/或赋形剂混合的药用組合物形式，尽管该组合物的具体形式最 终取决于给药方式。组合物通过混合制备，并适合于经口、胃肠外或局部給药，如 此剂型可为片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、糖锭、锭 剂、可重新配制的粉末、靜注或滴注溶液或悬液、栓剂和透皮装置。 优选可口服給予的組合物，特別是成形的口服组合物。因为它们更 便于常规使用'供口服的片剂或肢囊通常以单位剂量形式存在，并且含有常规 賦形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑别、崩解别、着 色剂、矫味剂、和湿润剂，片剂可根据本领域熟知的方法包衣。采用的合适的填充剂包括纤维素、甘露醇、轧糖和其它类似物 质。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮以及淀粉衍生物如羟 乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，合适的药学上 可接受的湿润別包括十二烷基磺酸钠。固体口服组合物可釆用常规混合、填充、压片或类似的方法制 备。可以采用反复混合操作使活性药物完全分布于采用大量填充剂 的组合物中。当然，这种操作在本领域中是常见的，口服液体制剂的形式可以是，例如，水/或油悬液、溶液、乳剂、 糖浆剂、或酏剂，或以千燥产品存在而在临用前与水或其它合适的 载体配制，这些液体制别可以含有常规添加剂例如悬浮剂，如山梨 醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬 脂酸稆凝胶或氬化食用油；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨醇单油酸 酯、或阿拉伯胶；非水载体(其可包括食用油)，如杏仁油、分級椰子 油、油性S旨如甘油、丙二醇、或乙醇的酯；防腐剂，如对-羟基苯甲 酸甲透g或丙Sg或山梨酸的甲战或丙能，以及在需要时含有娇咮剂或着色剂。对于胃肠外给药，可制备为含有本专利技术化合物和无菌溶媒的液 态单位則量形式.该化合物，依据溶媒和浓度，既可为悬浮液也可 为溶液，制备胃肠外溶液通常在灌装合适的玻瓶或安瓿瓶以及封瓶 前将活性化合物溶于溶媒中并过滤灭菌。将辅药如局麻药、防腐剂 和緩沖剂也溶于溶媒中是有利的。为增加穩定性，该化合物可在装 入玻瓶，并于真空下除去水份后进行冷冻本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮，马来酸盐的结晶水合物，所述水合物的特征在于：（ｉ）含有０．３～０．６摩尔当量的水；并具有下列特征：（ｉｉ）提供含有１７５７，１３３１，１２９０，１２１１和７６７ｃｍ↑［－１］处峰的红外光谱；或　（ｖ）提供基本如图４所示的Ｘ－射线粉末衍射图案。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IR林奇，BM乔达赖，MJ萨瑟，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]