新型第四代头孢菌素、制备方法及应用技术

通式（Ⅰ）的化合物或其药用盐：＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。　Ｚ↑［＋］ 是任选取代的、含有阳离子和Ｎ原子的杂环基团。　ｎ为０－５。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型第四代头孢菌素、其制备方法和应用。 技术背景第四代头孢菌素是二十世纪八十年代中后期开发的头孢菌素，与第三代头孢菌素相比， 其抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的P-内酰胺酶更稳定。属于此代的有头孢匹罗(Cefpirome)，头孢吡躬(Cefepime)，头孢噻利(Cefoselis)，头孢唑兰(Cefozopran)等等。第四代头孢菌素是从第三代头孢菌素发展而来，但与第三代头孢菌素又有明显区别的新一代头孢菌 素。它在化学结构上的特征为在7位连有2-氨基噻唑-a-甲氧亚氨基乙酰基侧链和3位存在的 季铵基团。其季铵基团与分子中羧基形成内盐，具有较低P-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通 过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强。因 此其抗菌活性更强，尤其对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对P-内酰胺酶(尤其是超 广谱质粒酶和染色体酶)稳定，穿透力强(尤启东，药物化学，2004，化学工业出版社)。目 前已上市的第四代头孢菌素结构式如下头孢噻利 头孢唑兰头孢菌素自问世以来，不断地更新换代，当前对其结构进行改造的部位，主要集中在3-位和7-位上。保留3-位正电荷可增加对细胞的穿透性，对7-位取代基进行结构修饰，可拓宽抗 菌谱，并提高抗菌活性，基于此，本专利技术在7-位侧链噻唑环的2-位氨基上引入取代基，设计 合成了新化合物，并对其进行了体外抗菌活性测定。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有抗菌活性的第四代头孢菌素。 本专利技术的另一目的在于提供一类新的第四代头孢菌素的制备方法。 本专利技术进一步的目的在于提供上述化合物在抗菌中的应用。 为此，本专利技术提供了结构式如I的新化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C厂C4烷基、d-C4烷氧基、 卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。Z+是任选取代的、含有阳离子和N原子的杂环基团。 n为0-5。优选的本专利技术的化合物R代表取代的或无取代的芳环，取代基可以是C厂C4烷基、C广C4垸氧基、卤素、氰基、三 氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基；Z+是饱和或不饱和的、单环或稠合环的、含有至少一个或更多个N原子的下式的季铵基团N n为0-5。更优选的本专利技术的化合物R代表3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基;Z+是下式中任何一个杂环基团、①乂 Z CH3n为l-3。根据本专利技术，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富马酸、马来 酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、苹果酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。 其中优选的药用盐是通式(I)化合物的硫酸盐。本专利技术部分优选的化合物如下H乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)] 乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯垸内錄盐硫 酸盐(IO;l-乙酰氨基]噻唑-冬基]-2-(甲氧亚氨 基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯烷内鎗 盐硫酸盐(12);l-噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨 基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲蜀-1-甲基吡咯烷内鎗 盐硫酸盐(I3);l--2-(甲氧亚氨基)] 乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-511-环戊烷并 吡啶内鑰盐硫酸盐(14);l-乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨 萄乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-3-蜀甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷 并吡啶内鎗盐硫酸盐(Is);l-乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨 基)乙酰氨基]-2-羧基-S-氧代-5-硫杂小氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊垸 并吡啶内鐵盐硫酸盐(I 6);l-乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)] 乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6,7，8-四氢喹啉内鑰盐 硫酸盐(l7);l--2-(甲氧亚氨 基)乙酰氨3S]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氢喹啉内 鐵盐硫酸盐(Is);l-乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨 基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氢喹啉内 錄盐硫酸盐(Ig)。通式(I)化合物及其药用盐制备方法为通式Ia与通式Ib发生縮合反应、成盐。 具体如下通式Ib在三乙胺催化下，在DMF、 H20中与通式Ia发生縮合反应、<formula>formula see original document page 7</formula> 其中R、 Z+及n的定义同上。中间体I a的制备方法是2-(2-氨基噻唑4)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸乙酯(i )与氯代酰氯(ii ) 酰化反应得到iii，迅在三乙胺、碳酸钾存在下与取代哌嗪(iv)反应得到v， v经水解后得 到vi， vi在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下与二硫化二苯并噻唑(vi)反应得到苯并噻唑硫醇 活性酯Ia。CKCH2)^COCI iioc2h5chch2)~conh、och，oc2h5R—N NH ivK2C03 ， Et3Nr—nn—(ch2)~conhav_y n 、n(1) 40%NaOH oc2h5 -^(2) H3Q+r-nn—(ch2)~conh、 n 、n-S-s《\ ]s、P(OC2H5)3 ,Et3Nr—n n-(ch2).conh其中R、 Z+及n的定义同上。体外抗菌活性实验对目标化合物进行了体外抗菌活性的测定，方法如下 1试验内容采用平板二倍稀释法，测定化合物的最低抑菌浓度(mic)。 2实验材料与方法 2.1培养基mh培养基,北京三药科技开发公司产品，按配方配制高压灭菌后，置于56'c恒温水浴 恒温。 2.2供试品对照药品为硫酸头孢匹罗(cdi)irome sulfate, cpr)由福建省福抗药业股份有限公司提供， 化合物Ih I2、 I3、 I4、 Is、 I6、 I7、 Is、"均由中国药科大学药物化学教研室提供。2.3试验菌株本试验选取致病菌60株，分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中 心临床分离并鉴定种属后提供，中国药科大学微生物教研室对耐药株表型复核后使用。菌株 编号如下〗另寒杆菌(Sa,mo"e〃a typAoM)(编号S.typl S.typ7); 克雷伯月市炎杆菌(K/eiw'eWa(编号K.pnel K,pne8); 金黄色葡萄球菌(S啤/ ytococ薦(编号S.aur 1~ S.aur 8); 表皮葡萄球菌(&reptococc"j aZ&"力(编本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其药用盐：＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。　Ｚ↑［＋］是任选取代的、含有阳离子和Ｎ原子的杂环基团。　ｎ为０－５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，杨阳，任重，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84